Traduction de l'étude
ne étude pilote en ouvert avec de la thiamine à haute dose dans la maladie de Parkinson
Antonio Costantini Neural Regen Res. 2016 mars ; 11(3): 406–407.
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative progressive cliniquement caractérisée par des symptômes moteurs (bradykinésie, tremblements, rigidité, instabilité posturale) et des symptômes non moteurs (hyposmie, troubles du sommeil, dysfonctionnements autonomes et sphinctériens, fatigue, douleur, dépression et troubles cognitifs). ) (Sprenger et Poewe, 2013). La caractéristique neuropathologique de la MP est la dégénérescence des neurones dopaminergiques pigmentés dans la substance noire ; les autres noyaux impliqués dans la neurodégénérescence sont le locus coeruleus, les noyaux réticulaires du tronc cérébral, le noyau moteur dorsal du nerf vague, le noyau basal de Meynert, l'amygdale, la zone CA2 de l'hippocampe et le cortex frontal. Au début des symptômes parkinsoniens, la perte neuronale est d'environ 70 % dans la partie ventrale latérale et 50 % dans la partie caudale de la substantia nigra (Kordower et al., 2013). Pour cette raison, et pendant la longue période entre le début cellulaire et le début clinique de la maladie, il est impératif de développer de nouvelles thérapies avec des actions modificatrices de la maladie et neuroprotectrices. Le traitement de référence pour la MP est toujours la lévodopa, tandis que les autres traitements actuellement validés sont les agonistes de la dopamine, les inhibiteurs de la cathécol-O-méthyltransférase, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase-B et l'amantadine (Poewe et al., 2010 ; Sprenger et Poewe, 2013).
Des données récentes ont montré que dans certaines maladies héréditaires et dégénératives du système nerveux, la pathogenèse des symptômes pouvait être liée à une carence focale en thiamine (vitamine B1) due soit à un dysfonctionnement du transport intracellulaire de la thiamine, soit à des anomalies enzymatiques structurelles. La thiamine est un cofacteur d'enzymes impliquées dans des voies fondamentales du métabolisme énergétique cellulaire, particulièrement critiques dans le métabolisme du glucose. La carence en thiamine (DT) est une complication de la malnutrition sévère associée à l'alcoolisme chronique, au VIH-SIDA et aux maladies gastro-intestinales, entraînant fréquemment une encéphalopathie de Wernicke-Korsakoff, un trouble neurologique subaigu caractérisé par une ophtalmoplégie, une ataxie de la marche, une confusion et une perte de mémoire (Butterworth , 2003). La physiopathologie de la TD implique plusieurs événements et entraîne la mort focale des cellules neuronales. De tels événements, par exemple, l'activité réduite de l'alpha-céto-glutarate déshydrogénase, le métabolisme oxydatif altéré, l'augmentation du stress oxydatif et la perte neuronale sélective dans des régions cérébrales spécifiques, représentent également certains mécanismes pathologiques impliqués dans les maladies neurodégénératives. La TD réduit l'activité des enzymes dépendantes de la thiamine avec une sélectivité régionale, étant différentes zones cérébrales affectées avec une gravité différente (Butterworth, 2003). La TD pourrait alors être un modèle utile dans la neurodégénérescence (Jhala et Hazell, 2011). De nouvelles études suggèrent que la thiamine a également des rôles non coenzymatiques, potentiellement pertinents dans la neuroprotection (Mkrtchyan, 2015).
Plusieurs études ont démontré un lien entre la MP et la thiamine (Lu'o'ng et Nguyên, 2011). Une diminution de l'activité des enzymes dépendantes de la thiamine et une perte sélective du complexe mitochondrial I ont été rapportées dans les neurones nigras de patients atteints de MP (Butterworth, 2003 ; Schapira, 2014). Dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de MP, les taux de thiamine libre sont inférieurs à ceux des témoins (Jiménez-Jiménez et al., 1999). Les résultats expérimentaux ont montré une augmentation de la libération de dopamine dans le striatum du rat après l'administration intrastriée de thiamine. Dans le cerveau des patients atteints de MP, une réduction du métabolisme du glucose et une augmentation du stress oxydatif ont été rapportées ; en fait, les processus thiamine-dépendants sont critiques dans le métabolisme du glucose, et des études récentes impliquent la thiamine dans le stress oxydatif, le traitement des protéines, la fonction peroxysomale et l'expression des gènes (Brandis et al., 2006 ; Jhala et Hazell, 2011 ). De plus, une étude intéressante sur un modèle de levure de fission de l'alpha-synucléine a révélé que la thiamine abaisse l'expression de l'alpha-synucléine de manière dose-dépendante et que l'alpha-synucléine mutée A53T s'agrège à des concentrations plus faibles que l'alpha-synucléine de type sauvage : ces données suggèrent que l'augmentation de la thiamine intracellulaire pourrait réduire la concentration d'alpha-synucléine puis l'agrégation d'alpha-synucléine (Brandis et al., 2006). De plus, un dysfonctionnement des fonctions intracellulaires de la thiamine a été décrit dans certaines maladies génétiques caractérisées par des mutations dans les gènes codant pour les transporteurs de la thiamine ou les enzymes du métabolisme de la thiamine, tandis que plusieurs maladies métaboliques innées se sont cliniquement améliorées après l'administration de doses pharmacologiques de thiamine, comme dans Wernicke -encéphalopathie de type (Kono et al., 2009). Cependant, le rôle joué par la thiamine dans la pathogenèse de la MP n'a pas encore été largement étudié.
Des études cliniques récentes ont montré une amélioration considérable et stable des symptômes moteurs et non moteurs chez les patients atteints de MP traités avec de la thiamine à haute dose intramusculaire (100 mg) administré deux fois par semaine (Costantini et al., 2015). Par conséquent, nous avons décidé d'étendre le traitement avec de fortes doses de thiamine à une série de patients atteints de MP afin de clarifier l'effet potentiel de la thiamine dans cette maladie.
Nous avons évalué dix patients consécutifs atteints de MP fréquentant nos services neurologiques. Le diagnostic de MP avait été posé selon les critères de la banque de cerveaux de la société britannique de la maladie de Parkinson par des neurologues experts travaillant dans des instituts neurologiques italiens primaires. Tous les participants ont signé un consentement éclairé à la participation à l'étude. L'étude a été approuvée par les comités d'éthique de nos hôpitaux. Huit patients étaient des hommes et deux étaient des femmes. L'âge moyen était de 74,5 ± 7,0 ans, tandis que la durée moyenne de la maladie était de 5,2 ± 3,4 ans. Quatre sujets étaient des patients naïfs de traitement, tandis que les six autres patients étaient sous traitement avec des médicaments dopaminergiques (un avec des agonistes dopaminergiques uniquement, cinq avec de la lévodopa associée à d'autres médicaments antiparkinsoniens) ; la dose quotidienne moyenne de lévodopa était de 180,0 ± 233,6 mg.
Les taux basaux de thiamine plasmatique étaient normaux chez tous les patients. Tous les patients ont été évalués par des neurologues experts en troubles du mouvement le matin, pendant la phase "on", au départ et deux mois après le début du traitement par la thiamine, avec l'échelle d'évaluation de la maladie de Parkinson unifiée (UPDRS) (Movement Disorders Society, 2003 ), parties I à VI. Après l'évaluation initiale, les patients ont poursuivi le traitement par voie i.m. 100 mg de thiamine deux fois par semaine, sans aucune modification de la thérapie pharmacologique personnelle ou du programme de rééducation. Après le premier mois, neuf patients, afin d'améliorer encore leurs performances cliniques, ont augmenté la dose journalière de thiamine et de lévodopa, ou ont débuté le traitement par lévodopa en association avec la thiamine. En accord avec d'autres auteurs, nous pensons que la survenue des complications motrices est liée à la progression de la maladie plutôt qu'à la durée du traitement par la lévodopa (Cilia et al., 2014).
Le traitement par la thiamine a conduit à une amélioration significative des symptômes de la MP : UPDRS partie II améliorée de 12,5 ± 4,0 à 7,7 ± 3,5 (P < 0,001, test t pour données appariées), moteur UPDRS partie III amélioré de 21,6 ± 4,8 à 11,8 ± 6,0 (P < 0,00001, test t pour données appariées). Le score de Hoehn et Yahr (UPDRS partie V), une mesure du stade de la maladie, s'est significativement amélioré de 3,0 ± 0,8 à 2,5 ± 0,6 (P < 0,001, test t pour données appariées) ; le score fonctionnel de Schwab et England (UPDRS partie VI) s'est également significativement amélioré de 69,0 ± 18,5 à 80,0 ± 12,5 (P < 0,05, test t pour données appariées). L'amélioration clinique motrice était encore plus élevée au cours du deuxième mois de traitement, après l'augmentation de la posologie de la thiamine associée à l'augmentation de la lévodopa pour les patients déjà sous traitement par ce médicament, ou après le début du traitement par la lévodopa pour les patients naïf pour cette thérapie. La dose quotidienne moyenne de lévodopa après deux mois était de 515,0 ± 228,6 mg. Certains patients avec un phénotype plus léger ont eu une guérison clinique complète. Aucun patient n'a présenté d'effets indésirables ou n'a arrêté le traitement.
En comparaison avec d'autres thérapies actuellement disponibles, le traitement par la thiamine a été associé à une amélioration similaire des fonctions motrices, telle qu'évaluée par la réduction des scores UPDRS. Chez nos patients traités par thiamine, nous avons observé une amélioration moyenne de l'UPDRS partie III de 59,61 ± 23,63%. Il s'agit d'un résultat significatif si l'on considère que la réactivité à la lévodopa comme critère diagnostique de la MP nécessite une diminution du score UPDRS partie III supérieure à 30 % (Poewe et al., 2010).
Nous supposons que l'amélioration du métabolisme énergétique des neurones survivants dans la substantia nigra, due aux fortes doses de thiamine, pourrait conduire à une augmentation de la synthèse et de la libération de la dopamine endogène, à une augmentation de l'activité de la thiamine-dépendante enzymes, ou à une meilleure valorisation de la lévodopa exogène (Jiménez-Jiménez et al., 1999 ; Lu'o'ng et Nguyên, 2012 ; Costantini et al. 2015). Nous suggérons que les anomalies dans les processus dépendants de la thiamine pourraient être surmontées par un transport médié par la diffusion à des concentrations de thiamine supranormales.
Considérant qu'il n'y a pas de corrélation entre les effets positifs de l'administration de thiamine et les niveaux cérébraux de diphosphate de thiamine ou d'activités enzymatiques dépendantes du diphosphate de thiamine, la contribution potentielle de l'action non coenzymatique de la thiamine ne doit pas être négligée chez les patients atteints de maladies neurodégénératives (Mkrtchyan et al., 2015). La dose élevée de thiamine peut élever non seulement le diphosphate de thiamine, mais également les formes non coenzymatiques, qui peuvent donc également être responsables des effets thérapeutiques de la thiamine. Les cibles protéiques récemment identifiées et les mécanismes de l'action non coenzymatique de la thiamine pourraient être importants pour la neuroprotection (Lu'o'ng et Nguyên, 2012 ; Mkrtchyan et al., 2015).
D'après les données précliniques et cliniques, l'efficacité clinique d'un traitement continu par des doses élevées de thiamine chez nos patients atteints de MP pourraient indiquer que la symptomatologie de la MP est la manifestation de la TD neuronale. Un dysfonctionnement des voies métaboliques dépendantes de la thiamine, via des processus coenzymatiques ou non coenzymatiques, pourrait provoquer une atteinte neuronale sélective dans les centres typiquement touchés par cette maladie et pourrait être un événement moléculaire fondamental provoquant une neurodégénérescence (Butterworth, 2003 ; Jhala et Hazell, 2011 ; Mkrtchyan et al., 2015).
Le traitement de longue durée à la thiamine, comme le démontre notre étude, est également sans danger ; nous n'avons observé aucun événement indésirable ; également dans la littérature, il n'y a aucune mention d'effets indésirables liés à la thiamine, même à des doses élevées et pendant de très longues périodes d'administration.
La limite la plus pertinente de notre étude est l'absence d'un groupe contrôlé par placebo. Bien qu'il ait été décrit que dans les essais pharmacologiques, les patients atteints de MP assignés au groupe placebo peuvent avoir une amélioration subjective immédiate mais pas un changement moteur objectif significatif, en comparaison avec les patients assignés au groupe lévodopa, et bien que l'amélioration clinique de nos patients est continue et stable, l'absence de groupe placebo conduit à considérer ces résultats comme préliminaires et à interpréter avec prudence. Cependant, nous sommes convaincus que ces résultats représentent une contribution significative à la question du traitement de la MP.
L'administration de fortes doses de thiamine à des patients atteints de MP a été efficace pour inverser les symptômes parkinsoniens ; nous supposons alors que la supplémentation parentérale en thiamine peut jouer un rôle important dans la restauration des neurones survivants et dans la limitation de la progression de la maladie, et que le dysfonctionnement des processus thiamine-dépendants pourrait être une voie pathogénique primaire conduisant à la mort des neurones dopaminergiques et non-dépendants. neurones dopaminergiques dans la MP.
Les processus dépendants de la thiamine sont altérés dans les tissus cérébraux de patients atteints de plusieurs maladies neurodégénératives et la réduction de l'activité des enzymes dépendantes de la thiamine peut être facilement liée à la symptomatologie et à la pathologie des troubles. La plupart des maladies neurodégénératives partagent alors des similitudes et pourraient être sensibles à de fortes doses de thiamine (Butterworth, 2003 ; Jhala et Hazell, 2011 ; Lu'o'ng et Nguyên, 2012 ; Costantini et al., 2015 ; Mkrtchyan et al., 2015) .
En conclusion, nous avons constaté que le traitement à long terme avec l'administration intramusculaire de thiamine a conduit à une amélioration significative des symptômes moteurs et non moteurs des patients atteints de MP ; cette amélioration était stable dans le temps et sans effets secondaires. Notre rapport représente une contribution importante au traitement de la MP, bien qu'une expérience supplémentaire soit nécessaire pour exclure l'effet placebo et pour confirmer la présente observation, avec des données cliniques, cellulaires et moléculaires. L'objectif des futures études sera d'étudier les effets cliniques, réparateurs et neuroprotecteurs du traitement à long terme avec la thiamine dans la MP.
