Vitamine D et virus?

[Nutrimuscle-Conseils]

Influence of vitamin D status on hospital length of stay and prognosis in hospitalized patients with moderate to severe COVID-19: a multicenter prospective cohort study
Bruna Z Reis, The American Journal of Clinical Nutrition, 21 May 2021

Background
Vitamin D acts as a mediator in the immune system regulating antiviral mechanisms and inflammatory processes. Vitamin D insufficiency has been suggested as a potential risk factor for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection, although its impact on the prognosis of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) remains unclear.

Objective
This multicenter prospective cohort study was designed to investigate whether serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] concentration is associated with hospital length of stay and prognosis in hospitalized patients with COVID-19.

Methods
Patients with moderate to severe COVID-19 (n = 220) were recruited from 2 hospitals in Sao Paulo, Brazil. Serum 25(OH)D concentrations were categorized as follows: <10 ng/mL, 10 to <20 ng/mL, 20 to <30 ng/mL, and ≥30 ng/mL, and <10 ng/mL and ≥10 ng/mL. The primary outcome was hospital length of stay and the secondary outcomes were the rate of patients who required invasive mechanical ventilation and mortality.

Results
There were no significant differences in hospital length of stay when the 4 25(OH)D categories were compared (P = 0.120). Patients exhibiting 25(OH)D <10 ng/mL showed a trend (P = 0.057) for longer hospital length of stay compared with those with 25(OH)D ≥10 ng/mL [9.0 d (95% CI: 6.4, 11.6 d) vs. 7.0 d (95% CI: 6.6, 7.4 d)]. The multivariable Cox proportional hazard models showed no significant associations between 25(OH)D and primary or secondary outcomes.

Conclusions
Among hospitalized patients with moderate to severe COVID-19, those with severe 25(OH)D deficiency (<10 ng/mL) exhibited a trend for longer hospital length of stay compared with patients with higher 25(OH)D concentrations. This association was not significant in the multivariable Cox regression model. Prospective studies should test whether correcting severe 25(OH)D deficiency could improve the prognosis of patients with COVID-19.

[Nutrimuscle-Conseils]

The possible benefits of vitamin D in COVID-19
Danilo Társio Mota Brito Nutrition 26 May 2021, 111356

Molecular studies have demonstrated the importance of the exacerbated immune response to SARS-CoV-2 infection called cytokine storm in more severe patients with COVID-19. The pathophysiology is complex and involves several homeostatic factors; among them, the deficit of vitamin D draws attention because of the high frequency in the population. Some evidence suggests that patients with low serum vitamin D levels have a worse outcome, often requiring intensive care. This review analysed the studies available in the global literature that address the benefits of vitamin D in COVID-19, relate its serum levels to the severity of the disease, and indicate it as possible prophylaxis and therapeutic in infection.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Les avantages possibles de la vitamine D dans COVID-19
Danilo Társio Mota Brito Nutrition 26 mai 2021, 111356

Des études moléculaires ont démontré l'importance de la réponse immunitaire exacerbée à l'infection par le SRAS-CoV-2 appelée tempête de cytokines chez les patients plus sévères atteints de COVID-19. La physiopathologie est complexe et implique plusieurs facteurs homéostatiques; parmi eux, le déficit en vitamine D attire l'attention en raison de la fréquence élevée dans la population. Certaines données suggèrent que les patients présentant de faibles taux sériques de vitamine D ont un résultat plus défavorable, nécessitant souvent des soins intensifs. Cette revue a analysé les études disponibles dans la littérature mondiale qui traitent des avantages de la vitamine D dans le COVID-19, relient ses taux sériques à la gravité de la maladie et l'indiquent comme une prophylaxie et une thérapeutique possibles en cas d'infection.

[Nutrimuscle-Conseils]

Calcifediol Treatment and Hospital Mortality Due to COVID-19: A Cohort Study
by Juan F. Alcala-Diaz, Nutrients 2021, 13(6), 1760;

Context. Calcifediol has been proposed as a potential treatment for COVID-19 patients. Objective: To compare the administration or not of oral calcifediol on mortality risk of patients hospitalized because of COVID-19. Design: Retrospective, multicenter, open, non-randomized cohort study. Settings: Hospitalized care. Patients: Patients with laboratory-confirmed COVID-19 between 5 February and 5 May 2020 in five hospitals in the South of Spain.

Intervention: Patients received calcifediol (25-hydroxyvitamin D3) treatment (0.266 mg/capsule, 2 capsules on entry and then one capsule on day 3, 7, 14, 21, and 28) or not. Main Outcome Measure: In-hospital mortality during the first 30 days after admission. Results: A total of 537 patients were hospitalized with COVID-19 (317 males (59%), median age, 70 years), and 79 (14.7%) received calcifediol treatment. Overall, in-hospital mortality during the first 30 days was 17.5%. The OR of death for patients receiving calcifediol (mortality rate of 5%) was 0.22 (95% CI, 0.08 to 0.61) compared to patients not receiving such treatment (mortality rate of 20%; p < 0.01). Patients who received calcifediol after admission were more likely than those not receiving treatment to have comorbidity and a lower rate of CURB-65 score for pneumonia severity ≥ 3 (one point for each of confusion, urea > 7 mmol/L, respiratory rate ≥ 30/min, systolic blood pressure < 90 mm Hg or diastolic blood pressure ≤ 60 mm Hg, and age ≥ 65 years), acute respiratory distress syndrome (moderate or severe), c-reactive protein, chronic kidney disease, and blood urea nitrogen. In a multivariable logistic regression model, adjusting for confounders, there were significant differences in mortality for patients receiving calcifediol compared with patients not receiving it (OR = 0.16 (95% CI 0.03 to 0.80).

Conclusion: Among patients hospitalized with COVID-19, treatment with calcifediol, compared with those not receiving calcifediol, was significantly associated with lower in-hospital mortality during the first 30 days. The observational design and sample size may limit the interpretation of these findings

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Impact of vitamin D deficiency on COVID-19
Piumika Sooriyaarachchi Clinical Nutrition ESPEN Articles in Press E-mail Alert - May 30, 2021

COVID-19 has emerged as a global pandemic affecting millions of people. Vitamin D deficiency is one of the risk factors for increased susceptibility to COVID-19. This study aimed to examine the correlation between the prevalence of vitamin D deficiency and COVID-19 infection and mortality rates among the adult population in European and Asian continents.
Methods
Prevalence of vitamin D deficiency in each country was retrieved through literature searching on PubMed® database for the last ten years. As of December, 31st 2020, COVID-19 infections and mortalities per million population were extracted from the ‘real time’ statistics of the Worldometer website. The association between both vitamin D deficiency and COVID-19 infections and mortalities were explored.
Results
Forty seven countries were included in the analysis. The prevalence of vitamin D deficiency ranged from 6.9-81.8% in European countries and 2.0-87.5% in Asian countries. Significantly positive correlations were observed for both COVID-19 infection (r=0.76; p<0.001) and mortality rates (r=0.75; p<0.001) in the Asian continent. The correlation values for the infections and mortality rates in the European continent were (r=0.37; p=0.08) and (r=0.43; p=0.04) respectively. When both the continents were combined, the correlation results for both infection (r=0.42; p=0.003) and mortality (r=0.35; p=0.016) rates with vitamin D deficiency values remained significant.
Conclusion
Prevalence of vitamin D deficiency was significantly associated with the mortality rate of COVID-19 in Europe and Asia. The association between the infection rate and prevalence of vitamin D deficiency was significant for Asia only. Both the associations were significant when the two continents were combined in the analysis. Therefore we suggest that vitamin D supplementation could play a key role in the prevention and/or treatment of the COVID-19 patients.

[Nutrimuscle-Conseils]

Influence of nutritional assistance on mortality by COVID-19 in critically ill patients
Thaisy Cristina Honorato Santos Alves Clinical Nutrition ESPEN Articles in Press E-mail Alert - May 30, 2021

Background & Aims
Evidence suggests the existence of an association between the institution of nutritional therapy and clinical outcomes in patients with critical COVID-19. Thus, the aim of this study was to evaluate the influence of nutritional assistance on COVID-19 mortality in patients admitted to intensive care units (ICU).
Methods
This is a subset of the cohort “Influence of nutritional therapy on clinical prognosis in patients with COVID-19: a multicenter retrospective cohort study”. Clinical and nutrition assistance information (type of assistance, evaluation of anthropometric status, and time of introduction of nutritional therapy) and presence of diabetes, hypertension and previous respiratory disease were collected from electronic medical records. To evaluate the association between the variables of interest and mortality, the hazard ratio was estimated.
Results
We evaluated 153 critically ill patients ≥18 years old, affected by COVID-19, with a rate of mortality of 77.8%. Among non survivors 58.8% were female, 52.9% aged <65 years, 66.4% had arterial hypertension, 46.2% diabetes mellitus and 81.5% had an early onset of nutritional support. Initiation of nutritional therapy after 48 h (HR: 2.57; 95% CI: 1.57-4.20) and the presence of obesity (HR: 1.55; 95% CI: 1.04-2.31) were associated with higher mortality, even after adjustment for potential confounders.
Conclusions
Our data suggests that the provision of early nutritional therapy should be prioritized, with greater attention directed to obese patients, and the nutritional assistance can contribute favorably to the clinical evolution and prognosis of critically ill patients with COVID-19.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Influence de l'assistance nutritionnelle sur la mortalité par COVID-19 chez les patients gravement malades
Thaisy Cristina Honorato Santos Alves Nutrition Clinique Articles ESPEN dans la presse Alerte e-mail - 30 mai 2021

Contexte et objectifs
Les preuves suggèrent l'existence d'une association entre l'institution d'une thérapie nutritionnelle et les résultats cliniques chez les patients atteints de COVID-19 critique. Ainsi, le but de cette étude était d'évaluer l'influence de l'assistance nutritionnelle sur la mortalité par COVID-19 chez les patients admis dans les unités de soins intensifs (USI).
Méthodes
Il s'agit d'un sous-ensemble de la cohorte « Influence de la thérapie nutritionnelle sur le pronostic clinique chez les patients atteints de COVID-19 : une étude de cohorte rétrospective multicentrique ». Les informations d'assistance clinique et nutritionnelle (type d'assistance, évaluation de l'état anthropométrique et moment de l'introduction de la thérapie nutritionnelle) et la présence de diabète, d'hypertension et de maladies respiratoires antérieures ont été recueillies à partir des dossiers médicaux électroniques. Pour évaluer l'association entre les variables d'intérêt et la mortalité, le rapport de risque a été estimé.
Résultats
Nous avons évalué 153 patients gravement malades âgés de ≥ 18 ans, atteints de COVID-19, avec un taux de mortalité de 77,8%. Parmi les non survivants, 58,8 % étaient des femmes, 52,9 % âgés de moins de 65 ans, 66,4 % souffraient d'hypertension artérielle, 46,2 % de diabète sucré et 81,5 % avaient un début précoce de soutien nutritionnel. L'initiation d'une thérapie nutritionnelle après 48 h (HR : 2,57 ; IC à 95 % : 1,57-4,20) et la présence d'obésité (HR : 1,55 ; IC à 95 % : 1,04-2,31) ont été associées à une mortalité plus élevée, même après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels .
Conclusion
Nos données suggèrent que la fourniture d'une thérapie nutritionnelle précoce devrait être prioritaire, avec une plus grande attention portée aux patients obèses, et l'assistance nutritionnelle peut contribuer favorablement à l'évolution clinique et au pronostic des patients gravement malades atteints de COVID-19.

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Low vitamin D levels and increased neutrophil in patients admitted at ICU with COVID-19
Gustavo D. Pimentel Clinical Nutrition ESPEN Articles in Press E-mail Alert - June 1, 2021

Background & Aims
Systemic inflammation has been reported as a new predictor for COVID-19 outcomes. Thus, we hypothesized that ICU patients infected by COVID-19 had lower blood vitamin D levels and increased systemic inflammation. Therefore, this is the first Brazilian study to evaluate the vitamin D concentrations and NLR as a systemic inflammation in patients infected by COVID-19 admitted in ICU.
Methods
This cross-sectional study selected twenty-six patients from COVID-19 Data Sharing/FAPESP, Brazil. Twenty-five patients were enrolled from a single hospital and those with blood vitamin D and neutrophil and lymphocyte data were included and had all available data analyzed. Patients were divided in two groups: low vitamin D concentration when ≤ 20 ng/mL (low Vit D group, n= 8, 5M/3F, 62.7±8.4 years old), and normal vitamin D when > 20 ng/mL (normal Vit D group, n= 17, 9M/8F, 74±8.2 years old). Serum 25-hydroxy-vitamin D, C reactive protein (CRP), and count of neutrophils and lymphocytes concentrations were collected from COVID-19 Data Sharing/FAPESP. Statistical analyses were performed using the Prism version 5.0 and Student T test was applied to verify any difference between the groups.
Results
Low vitamin D group had 15.5±3.3 ng/mL of 25OH Vit D concentrations and normal vitamin D group had 35.9±8.8 ng/mL. Although no difference between groups for CRP concentrations (low Vit D: 4.5±3.3 vs. normal Vit D: 4.2±4.0 mg/dL, p=0.45), we found higher neutrophil count and NLR values in the low Vit D group when compared to normal Vit D group (low Vit D: 6049.8±3719.7 vs. normal Vit D: 3741.8±1704.1 ng/mL, p=0.02) and (low Vit D: 9.0±8.6 vs. normal Vit D: 4.2±4.0 ng/mL, p=0.03), respectively.
Conclusion
This data sharing-derived cases of COVID-19 in patients admitted at ICU showed that patients infected by COVID-19 had lower serum 25-hydroxy vitamin D and enhanced systemic inflammation when assessed by NLR values.

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Vitamin D in the Covid-19 era: a review with recommendations from a G.I.O.S.E.G. expert panel
Fabio Massimo Ulivieri, Endocrine volume 72, pages597–603 (2021)

Vitamin D (VITD) is a key hormone for bone health and has relevant extra-skeletal effects that might play a role in the prevention and treatment of COronaVIrus Disease 19 (COVID-19). Literature regarding this scenario is voluminous but controversial. Glucocorticoid Induced Osteoporosis Skeletal Endocrinology Group (G.I.O.S.E.G) has been present in the scientific debate about the use of VITD and has regularly interfaced national regulatory agencies to ensure appropriateness of its employment. Given the current pandemic and the questions on COVID-19 and VITD, G.I.O.S.E.G. appointed an expert panel to advise how to consider this issue best. The results of these deliberations are reported in the current recommendation paper.

Introduction
Vitamin D (VITD) is a key hormone for bone health and has immunomodulatory actions of relevance in the context of the COronaVIrus Disease 19 (COVID-19) pandemic [1]. Unfortunately, hypovitaminosis D is widespread, due in part to reduction in sun exposure without compensatory measures, such as food fortification with VITD or VITD supplementation. Elderly subjects who are at greatest risk for adverse outcomes of COVID-19, more frequently present low levels of VITD [2]. Working at cross purposes, regulatory authorities in countries such as Italy have limited reimbursement of VITD for budgetary reasons, thus limiting access to this important nutrient [3]. The Glucocorticoid-Induced Osteoporosis and Skeletal Endocrinology Group (G.I.O.S.E.G.) has co-sponsored International Consensus Conferences on laboratory, clinical and therapeutic aspects of VITD [2, 4, 5]. It has also sponsored a document on the role of VITD in clinical medicine that addresses issues that include socio-economic ones [6] Our view, antecedent to the pandemic period, is that the only effective strategy to ensure adequate intake of VITD is not limiting access to it. To this point, a relevant emphasis on prevention of hypovitaminosis D through systematic food fortification and/or supplementation is germane [6, 7]. The European Union (E.U.) also plays a relevant role in this regard, tackling differences between its countries.

Vitamin D deficiency has a potential negative impact on the incidence and prognosis of COVID-19. which it is also characterised by high prevalence of vertebral fractures [8]. However, practical guidelines and recommendations on how to handle this issue are lacking. Instead, only erudite reviews and expert opinions on vitamin D in COVID-19 are available in the literature [9]. This position paper has been produced by an expert panel appointed by G.I.O.S.E.G. in order to address the clinically relevant issue of VITD supplementation in the COVID-19 scenario.

The literature search refers to the papers, with particular attention to meta-analysis and systematic review, published in 2020 and 2021 by Medline, PubMed, Scopus. with the following keywords: ‘COVID-19’, ‘Vitamin D’, ‘Elderly’.

Extra-skeletal effects of vitamin D
VITD exerts multiple pleiotropic effects beyond its crucial role in calcium-phosphate metabolism and bone homoeostasis. Its deficiency is associated with an increased risk for cancer, cardiovascular diseases, diabetes, obesity, and immune-related diseases [1]. VITD production starts in the skin and ends in the kidney, with the conversion to the active form 1,25 dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D] that binds with the vitamin D receptor (VDR), a member of the nuclear receptor family of transcription factors. VITD/VDR constitutes a complex that acts as a transcription factor to induce the genes that enable intestinal calcium and phosphate transport, renal reabsorption of calcium, and calcium and phosphate flow in the skeleton [10]. VDR also plays an essential role in the pleiotropic effects of VITD. In fact, VDR is detected in nearly all the cells in the body and 25 hydroxylases are widely expressed. Indeed, all cells may be targeted for 1,25(OH)2D at least at some stage of their differentiation [11].

Furthermore, many of these cells make their own 1,25(OH)2D and are not dependent on this metabolite’s renal production [11]. VDR is an intranuclear receptor capable of binding specific DNA sequences (VDR response elements), regulating the transcription of over 60 genes belonging to different cell lines. VITD, therefore, regulates mineral metabolism and influences the processes of cell proliferation, differentiation and adhesion, cardiovascular physiology, immune functions, and carcinogenesis.

The cardiovascular system appears to be a target for VITD. VDR is present in vascular smooth muscle cells and cardiomyocytes. Human observational data also indicate that insufficient VITD levels are associated with several cardiovascular risk factors, an increased risk of myocardial infarction and cardiovascular disease mortality. It is better established in the association between VITD deficiency and obesity. Although VITD actions on adipose metabolism are controversial, there are several pieces of evidence that it regulates lipid synthesis, lipolysis and improves insulin signalling pathways. These results suggest that VITD may ameliorate adipose tissue dysfunctions, linking low VITD status to metabolic disease in obesity [12]. On the other hand, obesity per se seems to involve low circulating levels of VITD, due to low sun exposure, low physical activity, low intake of foods rich in VITD and volumetric dilution and sequestration in the adipose tissue. This connection is essential when considering obesity-related diseases. Low VITD levels and severe obesity are significantly associated with some cardio-metabolic risk factors, including high body mass index, waist circumference, blood pressure, impaired lipid and glycaemic profile, and insulin resistance, as they seem associated with worse cardiovascular outcomes and higher cancer incidence and mortality [13]. Most of the immune cells, such as macrophages, T and B lymphocytes, neutrophils and dendritic cells express VDR. This suggests that VITD may carry out pleiotropic actions on the innate and acquired immune system. VDR and VITD metabolic enzymes are present in virtually all immune system cells’ innate and adaptive arms [14, 15]. Numerous clinical studies have revealed associations between VITD deficiency and increased risk of infections, particularly in the upper respiratory tract [4, 16]. In innate immunity, VITD has several antimicrobial activities, ranging from interference in iron metabolism to generation of reactive oxygen species, enhancement of killing functions in neutrophils, stimulation of phagocytic and auto-phagocytic activity in macrophages, induction of antimicrobial anti-viral compounds cathelicidins and β-defensin 2 [17, 18].

For all these reasons, there is a growing interest in the possible correlation between low levels of VITD and infection from the SARS-CoV-2 and the supplementation with VITD for COVID-19 prevention and management.

Vitamin D in the elderly
VITD deficiency is a widespread medical issue among the elderly. Its prevalence is higher in older adults and highest in community-dwelling older people [19]. This condition tends to increase in the range of ‘oldest old’ adults (>80 years): data from the KORA-Age study [20] show that the proportion of older adults with serum 25(OH)D concentrations <50 nmol/l increases from 44% in the 65–74 years old to 74% in the 85–93 years old. Seniors had two times higher odds of having low plasma levels of 25(OH)D than their 65–74- year-old counterparts [20]. Several reasons are currently recognised for the higher tendency to develop VITD deficiency in the elderly. First of all, they have less daily sun exposure and a reduced cutaneous synthesis, thus leading to decreased dermal productions of cholecalciferol [21]. Secondly, renal function, declining with age, leads to a decrease in the activity of the renal enzyme 1alpha-hydroxylase that converts 25(OH)D into calcitriol. Calcitriol levels have been shown to be inversely linked to the serum creatinine levels and to the glomerular filtration rate [22]. Other factors involved are the reduced VDR expression in skeletal muscles and the decline in the intestine’s sensitivity to calcitriol, and the consequent reduction in calcium absorption [21]. Low levels of VITD have been implicated in various frequent diseases in the geriatric population, including fractures, functional limitations, cancer, cardiovascular diseases and depression. Additionally, mortality has been associated with low VITD [21]. Serum levels of VITD are independently related to the loss of muscle mass and to muscle strength decline [23], suggesting that older people with VITD deficiency are overly exposed to develop sarcopenia. Besides that, observational studies suggest that older individuals with VITD deficiency have a significant risk of other critical geriatric outcomes, such as frailty and falls [24, 25]. Although the ‘oldest-old’ are most at risk of VITD deficiency, sarcopenia, and functional decline, only a few studies have focused explicitly on this population [26].

COVID-19
COVID-19 is an infectious disease caused by a newly discovered coronavirus [27, 28] that started in the last months of the year 2019 and was declared to be a pandemic disease by WHO in March 2020 (WHO Official Updates Coronavisrus disease 2020.). COVID-19 is a global disease. In Italy, there have been 4832.2 per 100,000 confirmed cases with 161,59 per 100,000 deaths, according to data provided on 2 March 2021 [27].

The European Centre for Disease Prevention and Control [29] (ECDC) claims that high-risk groups for COVID-19 are people over 60 years. A meta-analysis reported that patients aged <65 yrs had 30 to 100 fold lower risk of death in COVID-19 than those >65 yrs in Europe and Canada, 16 to 52 fold lower risk in the U.S.A., and less than tenfold in India and Mexico [30], confirming that older persons need to be focused for protective measures to reduce death risk in COVID-19.

Regarding gender, males present a major risk for mortality than women (RR 1.86 95%CI 1.67–2.07) as reported in a recent meta-analysis focused on age and sex association with COVID-19 mortality [31].

Patients living in long-term care facilities and people with underlying health conditions, such as hypertension, diabetes, cardiovascular diseases, chronic respiratory diseases, immune-compromised status, cancer, smoking and obesity, present a high risk of severe/fatal COVID-19. A few recent meta-analyses have confirmed that these underlying diseases and conditions are frequently present in hospitalised patients with COVID-19 and in its dead cases [30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46].

The most prevalent chronic comorbidities associated with COVID-19 serious event/mortality reported in literature were up to 42% for obesity [32]; 46% for hypertension [33, 37]; 13% for cardiovascular diseases; 8% for respiratory diseases; 4% for malignancy; 3% for kidney diseases; 2% for liver diseases [32]. Diabetes was reported up to 25.2% [37]. Recently, morphometric vertebral fractures have been reported to be highly prevalent in COVID-19 patients, and in that context their severity resulted in increased mortality risk [8].

Regarding the prediction, the OR/RR of the comorbidities in patients with severe/fatal COVID-19 compared with non-severe/fatal ranged from 1.94 to 6.66 for chronic respiratory diseases [31, 40, 44, 47]; from 1.82 to 3.17 for hypertension; [31, 32, 38, 40] from 4.58 to 3.05 for cardiovascular diseases [31, 32, 37, 40, 44]; from 5.3 to 3.02 for kidney diseases; [31, 37, 38, 40, 44] from 2.74 to 4.78 for cerebrovascular diseases [31, 32]; from 1.47 (1.01.2.149) to 2.73 for malignancy [31, 32, 37, 38, 40]; from 1.48 to 3.07 for diabetes [31, 38, 40, 48]; of 1.72 for obesity [32]. Non-univocal results are reported for liver disease and COVID-19 [49, 50]. Furthermore, 37% of COVID-19 patients had at least one comorbidities, 28% two comorbidities and 19% three or more [39].

ECDC estimates that up to 30% of the E.U. and European Economic Area population and that of the United Kingdom is either over 60 years old or has one of the underlying conditions associated with the COVID-19 risk.

Although most people with an elevated risk of severe COVID-19 disease live independently or with family, some reside in long-term care facilities, where infection tends to spread quickly.

Residents in care homes are a particularly vulnerable population group. In several European countries, these deaths represent 30–60% of all COVID-19 related deaths [29]. Currently, there are no specific drug therapies, and vaccine prophylaxis started only a few months ago. For these reasons, all measures preventing SARS-COV-2 infection are required to reduce hospitalisation risk and every measure of pharmacological therapy is essential to reduce mortality. As previously reported, VITD deficiency is a widespread condition at all ages, especially in the elderly and in those with comorbidities, such as diabetes mellitus and obesity, where severe/fatal COVID-19 is a more frequent event [51].

COVID-19 and vitamin D
A low VITD status associates with hypocalcaemia, a condition frequently described in the course of other epidemics (e.g., Ebola in 2016 and SARS in 2003) [52], as well as in up to 80% of hospitalised SARS-CoV-2 infected Italian patients and other cohorts [53]. It was observed that the lower the calcium, the poorer the prognosis [54]. Free intracellular calcium is needed for viral replication and the NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome complex-related SARS response [55]. Further, in coronaviruses infections, included SARS-CoV-2, calcium mediates the viral envelope’s fusion with the host cell membrane throughout the viral spike (S) fusion protein subunit S1/S2 and the cell endocytic machinery or the transmembrane domain of angiotensin-converting enzyme (ACE)2, respectively [56]. The consequent downregulation of ACE2 impairs the conversion of angiotensin II (Ang-II) into angiotensin 1–7 (Ang [1–7].) and, in turn, triggers an abnormal inflammatory response (‘cytokine storm’) and tissue damage that cause the acute respiratory distress syndromes (ARDS) [57]. VITD has a potential protective role against ARDS, since it inhibits renin expression and the ACE/Ang-II/AT1R axis and stimulates the ACE2/Ang-(1–7)/MasG (G protein-coupled Mas receptor) [58]. VITD may have a direct role in mitigating the cytokine storm by introducing anti-inflammatory mediators (i.e., IL-10, IL-4, transforming growth factor β) and by inducing immune-tolerance, as described above [59].

Evidence for vitamin D involvement in SARS-CoV-2 infection
Besides the multiple observations of an indirect link, a cause–effect association between VITD status, SARS-CoV-2 infection risk and COVID-19 severity has not been definitively established. Such a scenario is plausible, but comorbidities and age may play a more significant role than VITD in COVID-19 fatal events. However, on a long-term basis, a low VITD status may be itself a determinant of the subject’s comorbidity status and, hence, more or less directly of COVID-19 severity [60]. Sunlight exposure is one (but not the primary) factor involved in endogenous VITD biosynthesis. The few published studies, mainly referred to the first pandemic wave, describe a fair but significant association between diseases’ outbreak and latitude [61]. From analysis, over 108 days, in 152 countries, Moozhipurath et al. found that a permanent unit increase in the ultraviolet index is associated with a 1.2% decline in daily growth rates of cumulative COVID-19 deaths and a 1.0% decline in the case-fatality daily growth rate [62]. Similarly, the monthly average per cent positive of four common coronaviruses (CoVHKU1, CoVNL63, CoVOC43 and CoV229E) and SARS-CoV-2 are negatively correlated with the sunlight ultraviolet radiation dose in the U.S. [63]. Prototypically, Italy, one of the European countries with the highest prevalence of hypovitaminosis D, has experienced a high prevalence of SARS-CoV-2 infection and COVID-19, especially in the Northern regions [64]. In a large retrospective study, US cohort (over 190,000 subjects, from the 50 states) from March to June 2020, the COVID-19 infection correlated with the VITD status was tested in the previous 12 months. Higher incidence rate of SARS-CoV-2 resulted positivity correlated with VITD deficiency compared to subjects with adequate VITD status [25(OH)D values <20 ng/mL; 12.5%, (95% C.I. 12.2–12.8%); 25(OH)D values = 30–34 ng/mL, 8.1%, (95% C.I. 7.8–8.4%) and 25(OH)2 ≥ 55 ng/mL, 5.9% (95% C.I. 5.5–6.4%). Such a relationship persists after multivariate analysis across latitudes, races/ethnicities, gender and age ranges [65].

Vitamin D status and SARS-CoV-2 infection risk and outcomes
Since the pandemic broke out, many studies have been published bout a link between VITD and COVID-19. They were mostly observational cross-sectional, retrospective cohort and, to a lesser extent, prospective cohort or randomised controlled trial.

Nevertheless, they include series that vary in a number of subjects, VITD levels and outcomes. For this reason, it seemed more appropriate to refer to the information obtained from meta-analyses and systematic reviews, to understand the relation between VITD and COVID-19, in terms of risk of infection, prognosis (request for intensive care and mortality) and usefulness of pharmacological intervention. The cited literature declares to have referred to the year 2020 and to have been carried out considering the major databases such as Medline, PubMEd, Google Scholar, EMBASE, Cochrane Trial Register, WHO International Clinical Trial Registry, and Nexis media database. The selection of publications was planned according to the PRISMA guidelines and the quality assessment guaranteed by the GRADE system or Newcaste–Ottawa scale.

Infection risk
VITD deficiency or insufficiency, defined as 25(OH) D below 20 ng/ml(50 nmol/L) or 25(OH)D between 21–29 ng/ml (52.2–72.5 nmol/L) respectively, was associated with an increased risk of COVID-19 infection (OR = 1.43, 95% CI 1.00–2.05). In COVID-19 positive or negative subjects, the mean value of VITD was lower in the positive ones (SMD = −0.37, 95% CI = 0.52 to −0.21, I2 = 89.6%). The sources included the over 50 years old within a wide range of ages, from Asia, Europe and the United States [66]. A very recently published paper, considering both the so-called first and the second pandemic waves (1st March–30th April 2020 and 1st October–30th November 2020, respectively), based on 40996 25-(OH)D determinations, did not find any direct relationship between VITD status, putative UV dose, and SARS-CoV-2 infection risk [67].

Prognosis
VITD deficiency has been found to correlate with the severity of COVID-19 infections, especially in the elderly. In this category, known to be affected by multiple chronic diseases that increase the severity of the COVID-19 infection, it was found that subjects with severe disease had 65% (OR = 1.65; 95% CI = 1.30–2.09; I2 = 35.7%) more VITD deficiency compared to the mildly affected ones. VITD insufficiency favours hospitalisation (OR = 1.81, 95% CI = 1.41–2.21) and mortality (OR = 1.82, 95% CI = 1.06–2.58) [68]. Selecting subjects COVID-19 positive for severity and prognosis, an average VITD value of 21.9 nmol/L (15.36–28.45), with a significant heterogeneity (I2 = 99.1%, p < 0.001), lower values were observed in Asian affected patients. The poorer the prognosis, the worse the VITD status (mean difference adjusted −0.58 (95% CI = 0.83 to −0.34, p < 0.001): this discrepancy appears magnified in patients requiring intensive care unit (ICU) (SMD = −0.50, 95% CI = −1.32 to −0.36, p = 0.001) so that VIT D deficiency seems almost to be an independent cause of disease severity [69]. On survival analysis, patients admitted to the ICU with the worst VITD deficiency had a higher risk of mortality (50%) after ten days of hospitalisation (OR 5.681, 95% CI 1.114–25.974; p = 0.037) [70].

The usefulness of pharmacological intervention
The role of VITD administration in the course of the infection is a more challenging goal to achieve and some preliminary data seem to demonstrate its benefit.

In a retrospective study, cholecalciferol booster therapy was associated with a reduced risk of COVID-19 mortality, following adjustment for potential confounders (OR: 0.13, 95% CI: 0.05–0.35), regardless of baseline serum 25-(OH)D levels [71].

The administration of a high dose of calcifediol reduces the need for ICU in the hospitalised patient: the multivariate risk estimate for ICU patients who receive or not calcifediol was 0.03 (95% CI 0.003–0.25) [70].

G.I.O.S.E.G. panel recommendations
The cited studies suggested that supplementing VITD in intensive care COVID-19 patients could improve outcomes and some specific data on the treatment of severe patients with VITD are available. Currently, however, reliable interventional data with VITD supplementation in hospitalised COVID-19 patients are not available.

We think that in the COVID-19 scenario, VITD has a primary role in prevention and it is wise to grant an adequate vitamin D level to the population at high risk of both hypovitaminosis D and COVID-19. VITD extra-skeletal effects may be beneficial in exerting a protective role in tackling COVID-19, mainly by the immunomodulatory action of this steroid hormone.

It is worth mentioning that older males, particularly affected by the consequences of SARS-CoV-2 infection, are traditionally less monitored than older women [72]. This is due to the well-known reverse gender bias, which principally attributes osteoporosis and bone metabolic disorders to the female gender; and thus it is not just by chance that COVID-19 hospitalised males present lower VITD levels [73] and worse prognosis in comparison to females [72].

Therefore, we recommend that all subjects with known hypovitaminosis D or under treatments that recommend VITD supplementations (anti-osteoporotic drugs, glucocorticoids and antiepileptic drugs) should continue, resume or start VITD supplementation [74, 75].

We also recommend that elderly begin, if not already started, VITD supplementation independently of their baseline VITD status assessment, considering the high prevalence of VITD deficiency in this age group [2, 4, 76]. Treatment should be initiated independently from the subjects’ status in terms of self-sufficiency or living in a community.

We recommend that subjects of both sexes with comorbidities predisposing to both hypovitaminosis D and severe COVID-19 such as diabetes or obesity [76] are carefully evaluated for their risk profile of hypovitaminosis D based on clinical judgement submitted to 25OH VITD assay. Optimal VITD levels to achieve in the COVID-19 scenario are still controversial, but for lower than 20 ng/ml VITD levels, VITD supplementation is mandatory.

We suggest to use forms and doses of VITD as indicated for VITD supplementation in hypovitaminosis D by the national regulatory drug agencies and by scientific bodies that deal with metabolic bone diseases [77], in order to ensure a rapid achievement of appropriate VITD level. In fact, we believe that in the current situation it is important to reach rapidly the appropriate levels to ensure that COVID-19 hospitalised patients may benefit from the VITD effects. It should be noted, and it is related to the above recommendations, that obese subjects may require higher doses of pre-active VITD or active VITD to be adequately supplemented [78].

Finally, no evidence is published on the immune response’s potential improvement with VITD to COVID-19 vaccination [79]. However, the unprecedented worldwide ant COVID-19 vaccination effort of the whole elderly population offers, in our view, a unique occasion to bring to medical attention the widespread hypovitaminosis D issue. This approach may allow us to tackle the double pandemic question, COVID-19 and VITD deficiency [80,81,82], at once by co-administering COVID-19 vaccine and VITD in the forms and doses recommended by the specific current guidelines.

Conclusions
Reaching an adequate VITD status in the population is a good clinical practice to prevent extra-skeletal adverse effects of low VITD levels, which may interfere negatively with the course of COVID-19.

In a long term-scenario of COVID-19 era, public Health Authorities should prospect at widespread food fortification projects with VITD, to preserve the positive extra-skeletal effects of VITD.

In the short-term scenario of COVID-19 era we think that public Health Authorities and Scientific Societies should team up to identify subjects with increased risk for complications or death from COVID-19 in whom VITD supplementation is mandatory, due to its alleged or proved deficiency.

In the COVID-19 pandemic conditions, we believe that these recommendations should become shared measures to be added to vaccination plans. On the other hand, we think there is not enough evidence to routinely add VITD to the treatment protocols in COVID-19 hospitalised patients.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Traitement du calcifediol et mortalité hospitalière due au COVID-19: une étude de cohorte
par Juan F. Alcala-Diaz, Nutriments 2021, 13(6), 1760 ;

Le contexte. Le calcifediol a été proposé comme traitement potentiel pour les patients atteints de COVID-19. Objectif : Comparer l'administration ou non de calcifédiol par voie orale sur le risque de mortalité des patients hospitalisés à cause du COVID-19. Conception : Étude de cohorte rétrospective, multicentrique, ouverte et non randomisée. Cadres : Soins hospitaliers. Patients: Patients avec COVID-19 confirmé en laboratoire entre le 5 février et le 5 mai 2020 dans cinq hôpitaux du sud de l'Espagne.

Intervention : Les patients ont reçu ou non un traitement au calcifediol (25-hydroxyvitamine D3) (0,266 mg/capsule, 2 gélules à l'entrée puis une gélule aux jours 3, 7, 14, 21 et 28). Principal critère de jugement : mortalité à l'hôpital au cours des 30 premiers jours suivant l'admission. Résultats : Un total de 537 patients ont été hospitalisés avec COVID-19 (317 hommes (59 %), âge médian, 70 ans) et 79 (14,7 %) ont reçu un traitement au calcifédiol. Dans l'ensemble, la mortalité hospitalière au cours des 30 premiers jours était de 17,5 %. L'OR de décès pour les patients recevant du calcifédiol (taux de mortalité de 5 %) était de 0,22 (IC à 95 %, 0,08 à 0,61) par rapport aux patients ne recevant pas un tel traitement (taux de mortalité de 20 % ; p < 0,01). Les patients ayant reçu du calcifediol après l'admission étaient plus susceptibles que ceux qui ne recevaient pas de traitement d'avoir une comorbidité et un taux inférieur de score CURB-65 pour la gravité de la pneumonie ≥ 3 (un point pour chacun de confusion, urée> 7 mmol / L, fréquence respiratoire ≥ 30 / min, pression artérielle systolique <90 mm Hg ou pression artérielle diastolique ≤ 60 mm Hg et âge ≥ 65 ans), syndrome de détresse respiratoire aiguë (modérée ou sévère), protéine c-réactive, maladie rénale chronique et azote uréique sanguin Dans un modèle de régression logistique multivariable, ajusté pour les facteurs de confusion, il y avait des différences significatives de mortalité pour les patients recevant du calcifédiol par rapport aux patients n'en recevant pas (OR = 0,16 (IC à 95 % 0,03 à 0,80).

Conclusion : Parmi les patients hospitalisés avec COVID-19, le traitement au calcifédiol, par rapport à ceux qui ne reçoivent pas de calcifédiol, était significativement associé à une mortalité hospitalière plus faible au cours des 30 premiers jours. Le plan d'observation et la taille de l'échantillon peuvent limiter l'interprétation de ces résultats

Traduction de l'étude

Impact de la carence en vitamine D sur le COVID-19
Piumika Sooriyaarachchi Nutrition Clinique Articles ESPEN dans la presse Alerte e-mail - 30 mai 2021

Le COVID-19 est devenu une pandémie mondiale touchant des millions de personnes. La carence en vitamine D est l'un des facteurs de risque d'augmentation de la sensibilité au COVID-19. Cette étude visait à examiner la corrélation entre la prévalence de la carence en vitamine D et les taux d'infection et de mortalité au COVID-19 parmi la population adulte des continents européen et asiatique.
Méthodes
La prévalence de la carence en vitamine D dans chaque pays a été retrouvée grâce à une recherche documentaire sur la base de données PubMed® au cours des dix dernières années. Au 31 décembre 2020, les infections et les mortalités liées au COVID-19 par million d'habitants ont été extraites des statistiques « en temps réel » du site Web de Worldometer. L'association entre la carence en vitamine D et les infections et mortalités au COVID-19 a été explorée.
Résultats
Quarante-sept pays ont été inclus dans l'analyse. La prévalence de la carence en vitamine D variait de 6,9 ​​à 81,8 % dans les pays européens et de 2,0 à 87,5 % dans les pays asiatiques. Des corrélations significativement positives ont été observées pour l'infection au COVID-19 (r = 0,76; p <0,001) et les taux de mortalité (r = 0,75; p <0,001) sur le continent asiatique. Les valeurs de corrélation pour les taux d'infection et de mortalité sur le continent européen étaient (r=0,37; p=0,08) et (r=0,43; p=0,04) respectivement. Lorsque les deux continents ont été combinés, les résultats de corrélation pour les taux d'infection (r=0,42 ; p=0,003) et de mortalité (r=0,35 ; p=0,016) avec les valeurs de carence en vitamine D sont restés significatifs.
Conclusion
[b]La prévalence de la carence en vitamine D était significativement associée au taux de mortalité du COVID-19 en Europe et en Asie. L'association entre le taux d'infection et la prévalence de la carence en vitamine D n'était significative que pour l'Asi[/b]e. Les deux associations étaient significatives lorsque les deux continents étaient combinés dans l'analyse. Par conséquent, nous suggérons que la supplémentation en vitamine D pourrait jouer un rôle clé dans la prévention et/ou le traitement des patients COVID-19.

Traduction de l'étude

Faibles niveaux de vitamine D et augmentation des neutrophiles chez les patients admis aux soins intensifs avec COVID-19
Gustavo D. Pimentel Nutrition Clinique Articles ESPEN dans la presse Alerte e-mail - 1er juin 2021

Contexte et objectifs
L'inflammation systémique a été signalée comme un nouveau prédicteur des résultats du COVID-19. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que les patients en soins intensifs infectés par COVID-19 présentaient des taux sanguins de vitamine D plus faibles et une inflammation systémique accrue. Par conséquent, il s'agit de la première étude brésilienne à évaluer les concentrations de vitamine D et de NLR en tant qu'inflammation systémique chez les patients infectés par COVID-19 admis en unité de soins intensifs.
Méthodes
Cette étude transversale a sélectionné vingt-six patients de COVID-19 Data Sharing/FAPESP, Brésil. Vingt-cinq patients ont été recrutés dans un seul hôpital et ceux avec des données sur la vitamine D sanguine et les neutrophiles et les lymphocytes ont été inclus et toutes les données disponibles ont été analysées. Les patients ont été divisés en deux groupes: une faible concentration de vitamine D lorsque ≤ 20 ng / mL (groupe faible en vitamine D, n = 8, 5M / 3F, 62,7 ± 8,4 ans) et une vitamine D normale lorsque> 20 ng / mL (normale groupe Vit D, n= 17, 9H/8F, 74±8,2 ans). Le sérum 25-hydroxy-vitamine D, la protéine réactive C (CRP) et le nombre de concentrations de neutrophiles et de lymphocytes ont été collectés à partir du partage de données COVID-19/FAPESP. Des analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du Prism version 5.0 et le test Student T a été appliqué pour vérifier toute différence entre les groupes.
Résultats
Le groupe pauvre en vitamine D avait des concentrations de 15,5 ± 3,3 ng/mL de 25OH Vit D et le groupe normal en vitamine D avait 35,9 ± 8,8 ng/mL. Bien qu'il n'y ait pas de différence entre les groupes pour les concentrations de CRP (faible Vit D : 4,5 ± 3,3 vs Vit D normale : 4,2 ± 4,0 mg/dL, p = 0,45), nous avons trouvé des valeurs de nombre de neutrophiles et de NLR plus élevées dans le groupe à faible Vit D par rapport au groupe Vit D normal (vit D faible : 6049,8 ± 3 719,7 vs Vit D normal : 3741,8 ± 1704,1 ng/mL, p = 0,02) et (vit Vit D faible : 9,0 ± 8,6 vs Vit D normal : 4,2 ± 4,0 ng/ ml, p = 0,03), respectivement.
Conclusion
Ces cas de COVID-19 dérivés du partage de données chez des patients admis en soins intensifs ont montré que les patients infectés par COVID-19 présentaient une diminution de la 25-hydroxy vitamine D sérique et une inflammation systémique accrue lorsqu'ils étaient évalués par les valeurs NLR.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La vitamine D à l'ère du Covid-19 : un bilan avec les recommandations d'un G.I.O.S.E.G. groupe d'experts
Fabio Massimo Ulivieri, Endocrine volume 72, pages 597–603 (2021)

La vitamine D (VITD) est une hormone clé pour la santé des os et a des effets extra-squelettiques pertinents qui pourraient jouer un rôle dans la prévention et le traitement de la maladie COronaVIrus 19 (COVID-19). La littérature concernant ce scénario est volumineuse mais controversée. Le groupe d'endocrinologie squelettique de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes (G.I.O.S.E.G) a été présent dans le débat scientifique sur l'utilisation du VITD et a régulièrement interagi avec les agences nationales de réglementation pour garantir l'adéquation de son emploi. Compte tenu de la pandémie actuelle et des questions sur le COVID-19 et le VITD, G.I.O.S.E.G. a nommé un groupe d’experts chargé de conseiller sur la meilleure façon d’examiner cette question. Les résultats de ces délibérations sont présentés dans le présent document de recommandation.

introduction
La vitamine D (VITD) est une hormone clé pour la santé des os et a des actions immunomodulatrices pertinentes dans le contexte de la pandémie de la maladie COronaVIrus 19 (COVID-19) [1]. Malheureusement, l'hypovitaminose D est répandue, en partie à cause de la réduction de l'exposition au soleil sans mesures compensatoires, telles que l'enrichissement des aliments avec VITD ou une supplémentation en VITD. Les sujets âgés qui courent le plus grand risque d'effets indésirables du COVID-19 présentent plus fréquemment de faibles niveaux de VITD [2]. Travaillant à contre-courant, les autorités réglementaires de pays comme l'Italie ont limité le remboursement du VITD pour des raisons budgétaires, limitant ainsi l'accès à ce nutriment important [3]. Le Glucocorticoid-Induced Osteoporosis and Skeletal Endocrinology Group (G.I.O.S.E.G.) a co-parrainé des conférences internationales de consensus sur les aspects de laboratoire, cliniques et thérapeutiques de la VITD [2, 4, 5]. Il a également parrainé un document sur le rôle de la VITD en médecine clinique qui aborde des questions qui incluent des problèmes socio-économiques [6] Notre point de vue, antérieur à la période de pandémie, est que la seule stratégie efficace pour assurer un apport adéquat de VITD n'est pas de limiter y accéder. À ce stade, il est pertinent de mettre l'accent sur la prévention de l'hypovitaminose D par l'enrichissement et / ou la supplémentation systématiques des aliments [6, 7]. L'Union européenne (UE) joue également un rôle important à cet égard, en s'attaquant aux différences entre ses pays.

La carence en vitamine D a un impact négatif potentiel sur l'incidence et le pronostic du COVID-19. qui se caractérise également par une prévalence élevée de fractures vertébrales [8]. Cependant, des directives pratiques et des recommandations sur la manière de traiter ce problème font défaut. Au lieu de cela, seules des revues savantes et des avis d'experts sur la vitamine D dans COVID-19 sont disponibles dans la littérature [9]. Ce document de position a été produit par un groupe d'experts nommé par G.I.O.S.E.G. afin de résoudre le problème cliniquement pertinent de la supplémentation en VITD dans le scénario COVID-19.

La recherche documentaire se réfère aux articles, avec une attention particulière à la méta-analyse et à la revue systématique, publiés en 2020 et 2021 par Medline, PubMed, Scopus. avec les mots-clés suivants : ‘COVID-19’, ‘Vitamine D’, ‘Personne âgée’.

Effets extra-squelettiques de la vitamine D
VITD exerce de multiples effets pléiotropes au-delà de son rôle crucial dans le métabolisme du phosphate de calcium et l'homéostasie osseuse. Sa carence est associée à un risque accru de cancer, de maladies cardiovasculaires, de diabète, d'obésité et de maladies d'origine immunitaire [1]. La production de VITD commence dans la peau et se termine dans le rein, avec la conversion en la forme active 1,25 dihydroxyvitamine D [1,25(OH)2D] qui se lie au récepteur de la vitamine D (VDR), un membre du récepteur nucléaire famille de facteurs de transcription. VITD/VDR constitue un complexe qui agit comme un facteur de transcription pour induire les gènes qui permettent le transport intestinal du calcium et du phosphate, la réabsorption rénale du calcium et le flux de calcium et de phosphate dans le squelette [10]. Le VDR joue également un rôle essentiel dans les effets pléiotropes du VITD. En fait, le VDR est détecté dans presque toutes les cellules du corps et 25 hydroxylases sont largement exprimées. En effet, toutes les cellules peuvent être ciblées pour 1,25 (OH) 2D au moins à un certain stade de leur différenciation [11].

De plus, bon nombre de ces cellules fabriquent leur propre 1,25(OH)2D et ne dépendent pas de la production rénale de ce métabolite [11]. Le VDR est un récepteur intranucléaire capable de lier des séquences d'ADN spécifiques (éléments de réponse VDR), régulant la transcription de plus de 60 gènes appartenant à différentes lignées cellulaires. Le VITD régule donc le métabolisme minéral et influence les processus de prolifération, de différenciation et d'adhésion cellulaires, la physiologie cardiovasculaire, les fonctions immunitaires et la cancérogenèse.

Le système cardiovasculaire semble être une cible pour le VITD. Le VDR est présent dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les cardiomyocytes. Les données d'observation humaines indiquent également que des niveaux insuffisants de VITD sont associés à plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, à un risque accru d'infarctus du myocarde et de mortalité par maladie cardiovasculaire. Elle est mieux établie dans l'association entre le déficit en VITD et l'obésité. Bien que les actions du VITD sur le métabolisme adipeux soient controversées, il existe plusieurs preuves qu'il régule la synthèse des lipides, la lipolyse et améliore les voies de signalisation de l'insuline. Ces résultats suggèrent que le VITD peut améliorer les dysfonctionnements du tissu adipeux, liant un faible statut VITD à une maladie métabolique dans l'obésité [12]. D'autre part, l'obésité en soi semble impliquer de faibles niveaux circulants de VITD, en raison d'une faible exposition au soleil, d'une faible activité physique, d'une faible consommation d'aliments riches en VITD et d'une dilution volumétrique et d'une séquestration dans le tissu adipeux. Ce lien est essentiel lorsque l'on considère les maladies liées à l'obésité. De faibles niveaux de VITD et une obésité sévère sont significativement associés à certains facteurs de risque cardio-métaboliques, notamment un indice de masse corporelle, un tour de taille, une tension artérielle, une altération du profil lipidique et glycémique et une résistance à l'insuline élevés, car ils semblent associés à de moins bons résultats cardiovasculaires et à un cancer plus élevé. incidence et mortalité [13]. La plupart des cellules immunitaires, telles que les macrophages, les lymphocytes T et B, les neutrophiles et les cellules dendritiques expriment le VDR. Cela suggère que le VITD peut effectuer des actions pléiotropiques sur le système immunitaire inné et acquis. Les enzymes métaboliques VDR et VITD sont présentes dans pratiquement tous les bras innés et adaptatifs des cellules du système immunitaire [14, 15]. De nombreuses études cliniques ont révélé des associations entre le déficit en VITD et un risque accru d'infections, en particulier dans les voies respiratoires supérieures [4, 16]. Dans l'immunité innée, VITD a plusieurs activités antimicrobiennes, allant de l'interférence dans le métabolisme du fer à la génération d'espèces réactives de l'oxygène, l'amélioration des fonctions de destruction des neutrophiles, la stimulation de l'activité phagocytaire et autophagocytaire dans les macrophages, l'induction de composés anti-viraux antimicrobiens cathélicidines et β-défensine 2 [17, 18].

Pour toutes ces raisons, il existe un intérêt croissant pour la corrélation possible entre les faibles niveaux de VITD et l'infection par le SRAS-CoV-2 et la supplémentation en VITD pour la prévention et la gestion du COVID-19.

Vitamine D chez les personnes âgées
Le déficit en VITD est un problème médical répandu chez les personnes âgées. Sa prévalence est plus élevée chez les personnes âgées et plus élevée chez les personnes âgées vivant dans la communauté [19]. Cette condition a tendance à augmenter dans la fourchette des « plus âgés » (> 80 ans) : les données de l'étude KORA-Age [20] montrent que la proportion d'adultes âgés avec des concentrations sériques de 25(OH)D <50 nmol/l passe de 44% chez les 65-74 ans à 74% chez les 85-93 ans. Les personnes âgées avaient deux fois plus de chances d'avoir de faibles taux plasmatiques de 25(OH)D que leurs homologues de 65 à 74 ans [20]. Plusieurs raisons sont actuellement reconnues pour la tendance plus élevée à développer un déficit en VITD chez les personnes âgées. Tout d'abord, ils ont une exposition solaire quotidienne moindre et une synthèse cutanée réduite, entraînant ainsi une diminution des productions cutanées de cholécalciférol [21]. Deuxièmement, la fonction rénale, en déclin avec l'âge, entraîne une diminution de l'activité de l'enzyme rénale 1alpha-hydroxylase qui transforme la 25(OH)D en calcitriol. Il a été démontré que les taux de calcitriol sont inversement liés aux taux de créatinine sérique et au taux de filtration glomérulaire [22]. D'autres facteurs impliqués sont l'expression réduite du VDR dans les muscles squelettiques et le déclin de la sensibilité de l'intestin au calcitriol, et la réduction conséquente de l'absorption du calcium [21]. De faibles niveaux de VITD ont été impliqués dans diverses maladies fréquentes dans la population gériatrique, y compris les fractures, les limitations fonctionnelles, le cancer, les maladies cardiovasculaires et la dépression. De plus, la mortalité a été associée à un faible VITD [21]. Les taux sériques de VITD sont indépendamment liés à la perte de masse musculaire et à la diminution de la force musculaire [23], ce qui suggère que les personnes âgées atteintes d'un déficit en VITD sont trop exposées pour développer une sarcopénie. En plus de cela, des études observationnelles suggèrent que les personnes âgées présentant un déficit en VITD ont un risque significatif d'autres issues gériatriques critiques, telles que la fragilité et les chutes [24, 25]. Bien que les «plus âgés» soient les plus exposés au risque de déficit en VITD, de sarcopénie et de déclin fonctionnel, seules quelques études se sont explicitement concentrées sur cette population [26].

COVID-19 [feminine
COVID-19 est une maladie infectieuse causée par un coronavirus nouvellement découvert [27, 28] qui a commencé au cours des derniers mois de l'année 2019 et a été déclarée maladie pandémique par l'OMS en mars 2020 (WHO Official Updates Coronavisrus disease 2020.) . Le COVID-19 est une maladie mondiale. En Italie, il y a eu 4832,2 pour 100 000 cas confirmés avec 161,59 pour 100 000 décès, selon les données fournies le 2 mars 2021 [27].

Le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies [29] (ECDC) affirme que les groupes à haut risque de COVID-19 sont les personnes de plus de 60 ans. Une méta-analyse a rapporté que les patients âgés de moins de 65 ans présentaient un risque de décès 30 à 100 fois plus faible dans le COVID-19 que ceux de plus de 65 ans en Europe et au Canada, un risque 16 à 52 fois plus faible aux États-Unis et moins de dix fois en Inde. et le Mexique [30], confirmant que les personnes âgées doivent se concentrer sur les mesures de protection pour réduire le risque de décès dans le COVID-19.

En ce qui concerne le sexe, les hommes présentent un risque majeur de mortalité que les femmes (RR 1,86 IC à 95% 1,67–2,07) comme indiqué dans une méta-analyse récente axée sur l'association d'âge et de sexe avec la mortalité par COVID-19 [31].

Les patients vivant dans des établissements de soins de longue durée et les personnes souffrant de problèmes de santé sous-jacents, tels que l'hypertension, le diabète, les maladies cardiovasculaires, les maladies respiratoires chroniques, le déficit immunitaire, le cancer, le tabagisme et l'obésité, présentent un risque élevé de COVID-19 grave/mortel . Quelques méta-analyses récentes ont confirmé que ces maladies et affections sous-jacentes sont fréquemment présentes chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 et dans ses cas morts [30,31,32,33,34,35,36,37,38,39, 40,41,42,43,44,45,46].

Les comorbidités chroniques les plus fréquentes associées à l'événement grave/à la mortalité liés au COVID-19 rapportées dans la littérature étaient jusqu'à 42 % pour l'obésité [32] ; 46% pour l'hypertension [33, 37]; 13% pour les maladies cardiovasculaires ; 8% pour les maladies respiratoires ; 4 % pour la malignité ; 3% pour les maladies rénales ; 2 % pour les maladies du foie [32]. Le diabète a été rapporté jusqu'à 25,2 % [37]. Récemment, il a été rapporté que les fractures vertébrales morphométriques étaient très répandues chez les patients COVID-19 et, dans ce contexte, leur gravité a entraîné un risque de mortalité accru [8].

En ce qui concerne la prédiction, le OR / RR des comorbidités chez les patients atteints de COVID-19 sévère / mortel par rapport à non sévère / mortel variait de 1,94 à 6,66 pour les maladies respiratoires chroniques [31, 40, 44, 47]; de 1,82 à 3,17 pour l'hypertension; [31, 32, 38, 40] de 4,58 à 3,05 pour les maladies cardiovasculaires [31, 32, 37, 40, 44] ; de 5,3 à 3,02 pour les maladies rénales ; [31, 37, 38, 40, 44] de 2,74 à 4,78 pour les maladies cérébrovasculaires [31, 32] ; de 1,47 (1,01.2.149) à 2,73 pour la malignité [31, 32, 37, 38, 40] ; de 1,48 à 3,07 pour le diabète [31, 38, 40, 48] ; de 1,72 pour l'obésité [32]. Des résultats non univoques sont rapportés pour les maladies du foie et COVID-19 [49, 50]. De plus, 37% des patients COVID-19 avaient au moins une comorbidité, 28% deux comorbidités et 19% trois ou plus [39].

L'ECDC estime que jusqu'à 30 % de l'UE. et la population de l'Espace économique européen et celle du Royaume-Uni a plus de 60 ans ou présente l'une des conditions sous-jacentes associées au risque de COVID-19.

Bien que la plupart des personnes présentant un risque élevé de maladie COVID-19 sévère vivent de manière indépendante ou en famille, certaines résident dans des établissements de soins de longue durée, où l'infection a tendance à se propager rapidement.

Les résidents des maisons de soins constituent un groupe de population particulièrement vulnérable. Dans plusieurs pays européens, ces décès représentent 30 à 60 % de tous les décès liés au COVID-19 [29]. Actuellement, il n'existe pas de thérapies médicamenteuses spécifiques et la prophylaxie vaccinale a commencé il y a seulement quelques mois. Pour ces raisons, toutes les mesures de prévention de l'infection par le SRAS-COV-2 sont nécessaires pour réduire le risque d'hospitalisation et chaque mesure de thérapie pharmacologique est essentielle pour réduire la mortalité. Comme indiqué précédemment, le déficit en VITD est une affection répandue à tous les âges, en particulier chez les personnes âgées et celles présentant des comorbidités, telles que le diabète sucré et l'obésité, où le COVID-19 sévère / mortel est un événement plus fréquent [51].

COVID-19 et vitamine D
Un faible statut VITD est associé à une hypocalcémie, une affection fréquemment décrite au cours d'autres épidémies (par exemple, Ebola en 2016 et le SRAS en 2003) [52], ainsi que chez jusqu'à 80 % des patients italiens infectés par le SRAS-CoV-2 hospitalisés. patients et d'autres cohortes [53]. Il a été observé que plus le calcium est bas, plus le pronostic est mauvais [54]. Du calcium intracellulaire libre est nécessaire à la réplication virale et à la réponse au SRAS liée au complexe d'inflammasome liée au complexe d'inflammasome NOD-, LRR- et pyrin domain-contenant la protéine 3 (NLRP3) [55]. De plus, dans les infections à coronavirus, y compris le SRAS-CoV-2, le calcium médie la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de la cellule hôte à travers la sous-unité de protéine de fusion de pointe virale (S) S1/S2 et la machinerie endocytaire cellulaire ou le domaine transmembranaire de conversion de l'angiotensine enzyme (ACE)2, respectivement [56]. La régulation négative de l'ACE2 qui en résulte altère la conversion de l'angiotensine II (Ang-II) en angiotensine 1–7 (Ang [1–7]) et, à son tour, déclenche une réponse inflammatoire anormale (« tempête de cytokines ») et des lésions tissulaires qui provoquer les syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [57]. Le VITD a un rôle protecteur potentiel contre le SDRA, puisqu'il inhibe l'expression de la rénine et l'axe ACE/Ang-II/AT1R et stimule l'ACE2/Ang-(1–7)/MasG (récepteur Mas couplé aux protéines G) [58].

Le VITD peut jouer un rôle direct dans l'atténuation de la tempête de cytokines en introduisant des médiateurs anti-inflammatoires (c'est-à-dire IL-10, IL-4, facteur de croissance transformant β) et en induisant une tolérance immunitaire, comme décrit ci-dessus [59].

Preuve de l'implication de la vitamine D dans l'infection par le SRAS-CoV-2
Outre les multiples observations d'un lien indirect, une association de cause à effet entre le statut de VITD, le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 et la gravité du COVID-19 n'a pas été définitivement établie. Un tel scénario est plausible, mais les comorbidités et l'âge peuvent jouer un rôle plus important que le VITD dans les événements mortels liés au COVID-19. Cependant, à long terme, un faible statut de VITD peut être lui-même un déterminant de l’état de comorbidité du sujet et, par conséquent, plus ou moins directement de la gravité du COVID-19 [60]. L'exposition au soleil est l'un (mais pas le principal) facteur impliqué dans la biosynthèse endogène du VITD. Les quelques études publiées, se référant principalement à la première vague pandémique, décrivent une association juste mais significative entre l'épidémie de maladies et la latitude [61]. A partir d'une analyse, sur 108 jours, dans 152 pays, Moozhipurath et al. ont constaté qu'une augmentation unitaire permanente de l'indice ultraviolet est associée à une baisse de 1,2 % des taux de croissance quotidiens des décès cumulés dus au COVID-19 et à une baisse de 1,0 % du taux de croissance quotidien de la létalité [62]. De même, le pourcentage mensuel moyen de positifs de quatre coronavirus courants (CoVHKU1, CoVNL63, CoVOC43 et CoV229E) et du SRAS-CoV-2 est négativement corrélé avec la dose de rayonnement ultraviolet du soleil aux États-Unis [63]. Prototypiquement, l'Italie, l'un des pays européens avec la prévalence la plus élevée d'hypovitaminose D, a connu une prévalence élevée d'infection par le SRAS-CoV-2 et le COVID-19, en particulier dans les régions du Nord [64]. Dans une vaste étude rétrospective, cohorte américaine (plus de 190 000 sujets, provenant des 50 États) de mars à juin 2020, l'infection COVID-19 corrélée au statut VITD a été testée au cours des 12 mois précédents. Un taux d'incidence plus élevé du SRAS-CoV-2 a entraîné une positivité corrélée au déficit en VITD par rapport aux sujets ayant un statut VITD adéquat [valeurs 25(OH)D < 20 ng/mL ; 12,5%, (95% I.C. 12,2–12,8%); Valeurs 25(OH)D = 30–34 ng/mL, 8,1 %, (IC à 95 % 7,8–8,4 %) et 25(OH)2 ≥ 55 ng/mL, 5,9 % (IC à 95 % 5,5–6,4 %). Une telle relation persiste après une analyse multivariée à travers les latitudes, les races / ethnies, le sexe et les tranches d'âge [65].

Statut en vitamine D et risque et résultats d'infection par le SRAS-CoV-2
Depuis le début de la pandémie, de nombreuses études ont été publiées sur un lien entre VITD et COVID-19. Il s'agissait pour la plupart d'observations transversales, de cohortes rétrospectives et, dans une moindre mesure, de cohortes prospectives ou d'essais contrôlés randomisés.

Néanmoins, ils comprennent des séries qui varient dans un certain nombre de sujets, de niveaux de VITD et de résultats. Pour cette raison, il a semblé plus approprié de se référer aux informations obtenues à partir des méta-analyses et des revues systématiques, pour comprendre la relation entre VITD et COVID-19, en termes de risque d'infection, de pronostic (demande de soins intensifs et mortalité) et l'utilité de l'intervention pharmacologique. La littérature citée déclare avoir fait référence à l'année 2020 et avoir été réalisée en tenant compte des principales bases de données telles que Medline, PubMEd, Google Scholar, EMBASE, Cochrane Trial Register, WHO International Clinical Trial Registry et Nexis media database. La sélection des publications a été planifiée selon les directives PRISMA et l'évaluation de la qualité garantie par le système GRADE ou l'échelle Newcaste-Ottawa.

Risque d'infection
Le déficit ou l'insuffisance de la VITD, défini comme 25(OH)D inférieur à 20 ng/ml (50 nmol/L) ou 25(OH)D entre 21-29 ng/ml (52,2-72,5 nmol/L) respectivement, était associé à une risque accru d'infection au COVID-19 (OR = 1,43, IC à 95% 1,00–2,05). Chez les sujets COVID-19 positifs ou négatifs, la valeur moyenne de VITD était plus faible chez les sujets positifs (SMD = −0,37, IC à 95 % = 0,52 à −0,21, I2 = 89,6%). Les sources comprenaient des personnes de plus de 50 ans dans un large éventail d'âges, d'Asie, d'Europe et des États-Unis [66]. Un article publié très récemment, considérant à la fois les première et deuxième vagues pandémiques (1er mars-30 avril 2020 et 1er octobre-30 novembre 2020, respectivement), basé sur 40996 déterminations 25-(OH)D, n'a pas trouvé toute relation directe entre le statut VITD, la dose d'UV putative et le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 [67].

Pronostic
Il a été démontré que le déficit en VITD est en corrélation avec la gravité des infections au COVID-19, en particulier chez les personnes âgées. Dans cette catégorie, connue pour être affectée par de multiples maladies chroniques qui augmentent la gravité de l'infection au COVID-19, il a été constaté que les sujets atteints d'une maladie grave avaient 65 % (OR = 1,65 ; IC à 95 % = 1,30-2,09 ; I2 = 35,7 %) plus de déficit en VITD par rapport aux plus modérément atteints. L'insuffisance VITD favorise l'hospitalisation (OR = 1,81, IC 95% = 1,41–2,21) et la mortalité (OR = 1,82, 95% IC = 1,06–2,58) [68].

En sélectionnant des sujets COVID-19 positifs pour la gravité et le pronostic, une valeur moyenne de VITD de 21,9 nmol/L (15,36–28,45), avec une hétérogénéité significative (I2 = 99,1%, p < 0,001), des valeurs plus faibles ont été observées chez les patients asiatiques affectés. Plus le pronostic est mauvais, plus le statut VITD est mauvais (différence moyenne ajustée −0,58 (IC 95%5%= 0,83 à −0,34, p < 0,001) : cet écart apparaît amplifié chez les patients nécessitant une unité de soins intensifs (USI) (DMS = −0,50, IC à 95 % = −1,32 à −0,36, p = 0,001) de sorte que le déficit en VIT D semble presque être une cause indépendante de la gravité de la maladie [69]. risque de mortalité (50 %) après dix jours d'hospitalisation (OR 5,681, IC à 95 % 1,114–25,974 ; p = 0,037) [70].

L'utilité de l'intervention pharmacologique
Le rôle de l'administration de VITD au cours de l'infection est un objectif plus difficile à atteindre et certaines données préliminaires semblent démontrer son bénéfice.

Dans une étude rétrospective, la thérapie de rappel du cholécalciférol a été associée à un risque réduit de mortalité par COVID-19, après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels (OR : 0,13, IC à 95 % : 0,05-0,35), quels que soient les taux sériques de base de 25-(OH)D [71].

L'administration d'une dose élevée de calcifédiol réduit le besoin de réanimation chez le patient hospitalisé : l'estimation du risque multivarié pour les patients en réanimation recevant ou non du calcifédiol était de 0,03 (IC à 95 % 0,003–0,25) [70].

G.I.O.S.E.G. recommandations du panel
Les études citées suggèrent que la supplémentation en VITD chez les patients COVID-19 en soins intensifs pourrait améliorer les résultats et certaines données spécifiques sur le traitement des patients sévères atteints de VITD sont disponibles. Actuellement, cependant, des données interventionnelles fiables avec une supplémentation en VITD chez les patients hospitalisés COVID-19 ne sont pas disponibles.

Nous pensons que dans le scénario COVID-19, le VITD a un rôle primordial dans la prévention et il est sage d'accorder un niveau adéquat de vitamine D à la population à haut risque d'hypovitaminose D et de COVID-19. Les effets extra-squelettiques du VITD peuvent être bénéfiques en exerçant un rôle protecteur dans la lutte contre le COVID-19, principalement par l'action immunomodulatrice de cette hormone stéroïde.

Il convient de mentionner que les hommes plus âgés, particulièrement touchés par les conséquences de l'infection par le SRAS-CoV-2, sont traditionnellement moins surveillés que les femmes plus âgées [72]. Cela est dû au biais de genre inversé bien connu, qui attribue principalement l'ostéoporose et les troubles métaboliques osseux au sexe féminin; et donc ce n'est pas seulement par hasard que les hommes hospitalisés au COVID-19 présentent des taux de VITD inférieurs [73] et un pronostic plus mauvais que les femmes [72].

Par conséquent, nous recommandons à tous les sujets présentant une hypovitaminose D connue ou sous traitements recommandant une supplémentation en VITD (médicaments anti-ostéoporotiques, glucocorticoïdes et antiépileptiques) de poursuivre, reprendre ou débuter une supplémentation en VITD [74, 75].

Nous recommandons également aux personnes âgées de commencer, si ce n'est déjà fait, une supplémentation en VITD indépendamment de leur évaluation initiale de leur statut en VITD, compte tenu de la forte prévalence du déficit en VITD dans ce groupe d'âge [2, 4, 76]. Le traitement doit être initié indépendamment du statut des sujets en termes d'autosuffisance ou de vie en communauté.

Nous recommandons que les sujets des deux sexes présentant des comorbidités prédisposant à la fois à l'hypovitaminose D et au COVID-19 sévère comme le diabète ou l'obésité [76] soient soigneusement évalués pour leur profil de risque d'hypovitaminose D sur la base du jugement clinique soumis au test 25OH VITD. Les niveaux de VITD optimaux à atteindre dans le scénario COVID-19 sont encore controversés, mais pour des niveaux de VITD inférieurs à 20  ng/ml, la supplémentation en VITD est obligatoire.

Nous suggérons d'utiliser les formes et les doses de VITD indiquées pour la supplémentation en VITD dans l'hypovitaminose D par les agences nationales de réglementation des médicaments et par les organismes scientifiques traitant des maladies osseuses métaboliques [77], afin d'assurer une atteinte rapide du niveau approprié de VITD. En fait, nous pensons que dans la situation actuelle, il est important d'atteindre rapidement les niveaux appropriés pour garantir que les patients hospitalisés COVID-19 puissent bénéficier des effets VITD. Il convient de noter, et cela est lié aux recommandations ci-dessus, que les sujets obèses peuvent nécessiter des doses plus élevées de VITD pré-active ou de VITD active pour être correctement complétés [78].

Enfin, aucune preuve n'est publiée sur l'amélioration potentielle de la réponse immunitaire avec VITD à la vaccination COVID-19 [79]. Cependant, l'effort mondial sans précédent de vaccination contre la COVID-19 de l'ensemble de la population âgée offre, à notre avis, une occasion unique d'attirer l'attention des médecins sur le problème généralisé de l'hypovitaminose D. Cette approche peut nous permettre d'aborder la double question pandémique, COVID-19 et déficit en VITD [80,81,82], à la fois en co-administrant le vaccin COVID-19 et le VITD dans les formes et doses recommandées par les directives spécifiques actuelles.

Conclusion
Atteindre un statut VITD adéquat dans la population est une bonne pratique clinique pour prévenir les effets indésirables extra-squelettiques de faibles niveaux de VITD, qui peuvent interférer négativement avec l'évolution de COVID-19.

Dans un scénario à long terme de l'ère COVID-19, les autorités de santé publique devraient envisager des projets d'enrichissement des aliments à grande échelle avec VITD, afin de préserver les effets extra-squelettiques positifs de VITD.

Dans le scénario à court terme de l'ère COVID-19, nous pensons que les autorités de santé publique et les sociétés scientifiques devraient s'associer pour identifier les sujets présentant un risque accru de complications ou de décès par COVID-19 chez qui la supplémentation en VITD est obligatoire, en raison de sa prétendue ou prouvée carence.

Dans les conditions de pandémie de COVID-19, nous pensons que ces recommandations devraient devenir des mesures partagées à ajouter aux plans de vaccination. D'un autre côté, nous pensons qu'il n'y a pas suffisamment de preuves pour ajouter systématiquement le VITD aux protocoles de traitement chez les patients hospitalisés COVID-19.

[Nutrimuscle-Conseils]

Can Vitamin D Deficiency Increase the Susceptibility to COVID-19?
Quratulain Maha Front. Physiol., 21 May 2021

Corona virus disease of 2019 (COVID-19) is the infectious disease caused by the novel coronavirus SARSCoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) (Lai et al., 2020). The first case was reported in Wuhan, China, in the December of 2019 (Lai et al., 2020). In March 2020, the WHO declared COVID-19 as a pandemic and to this date (i.e., 6th April 2021) 131,487,572 cases and 2,857,702 deaths have been recorded by the WHO worldwide (WHO Coronavirus Disease Dashboard, 2020). Therefore, it is necessary to educate the public regarding preventive measures, and healthcare professionals regarding accurate and up to date knowledge that help them manage and treat patients. Here we talk about the possible role of Vitamin D in COVID-19 based on current scientific evidence.

Pathogenesis of COVID-19
Coronaviruses are a large family of viruses. The first known severe illness caused by a coronavirus was Severe acute respiratory syndrome (SARS)-CoV, (started in China in 2002), and the second one is the ongoing Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV (started in the Middle East in 2012; Grant et al., 2020). These are amongst the previous CoV epidemics.

The disease spans from; a symptomless stage (which includes almost 50% of the patients) where the patient shows no symptoms, to, a critical stage (5% of the symptomatic patients) that involves high mortality rates due to severe involvement of the lungs along with diffuse damage to alveolar tissue and destruction of pulmonary tissue (Wang et al., 2020) that leads to Acute Respiratory Distress syndrome (ARDS) (Tian and Rong, 2020a). The critical stage also includes multi- organ dysfunction and/or shock (Wang et al., 2020). Whether a patient progresses from the asymptomatic stage to other stages (mild, moderate, and severe) depends on many factors some of which include diabetes, hypertension, pre-existing heart disease, old age, male sex, obesity, the immune status of the person, and COVID-19 associated coagulopathy (CAC) (Lau et al., 2020; Wang et al., 2020).

SARS-CoV-2 binds on to the Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) to enter in to human cells (Zhang et al., 2020). This metallopeptidase is expressed not only in the respiratory epithelium but also in the endothelium of vessels, intestines, heart, and kidney (Zhang et al., 2020). The SARS-CoV spike (S) protein has subunits; the S1 subunit is responsible for receptor binding while the S2 subunit is responsible for fusion of the viral envelope with the host cell membrane (this is how it facilitates viral entry in the cell) (Heurich et al., 2014). This S protein has a strong affinity for the catalytic domain of ACE2 (Heurich et al., 2014; Zhang et al., 2020). The binding of ACE2 to the S protein causes certain conformational changes which result in the cleavage of the S protein; a cleavage that is essential for viral infectivity (Heurich et al., 2014). The type II transmembrane serine proteases (TMPRSS2) and human airway trypsin-like protease (HAT), can cleave and activate the S protein as well (Heurich et al., 2014). Both TMPRSS2 and HAT are expressed in ACE2-positive cells in the human lung. And it is also suggested that TMPRSS2 might play a significant role in SARS-CoV spread in the human respiratory tract (Heurich et al., 2014).

A more recent study suggested that ACE2 is also processed by TMPRSS2 and HAT, and it was suggested that ACE2 cleavage increases SARS-CoV-2 S-protein mediated entry into the host cells (Heurich et al., 2014). It was identified that the amino acid residues from 697 to 716 (of arginine and lysine) were essential for this cleavage by TMPRSS2 and HAT (Heurich et al., 2014). Further analysis and evaluation suggests that SARS-CoV-2 recognizes the human ACE2 much more efficiently than SARS-CoV, which increases the transmissibility of SARS-CoV-2 from one person to another (Zhang et al., 2020).

This helps us understand how the virus may attack and damage blood vessels, which eventually leads to the formation of thrombi (Tian and Rong, 2020b) and, this might be linked to mortality (Zhang et al., 2020). This is the reason why vascular injuries have now become a center of attention in COVID-19. Besides the virus virulence, COVID-19 is caused by the release of pro-inflammatory cytokines, in particular Interleukin 6 (Khan et al., 2021). These cytokines cause recruitment of monocytes/macrophages and neutrophils (Khan et al., 2021). These cells are capable of destroying invaders directly by phagocytosis and increase production of pro-inflammatory cytokines causing a cytokine storm or cytokine release syndrome (CRS), which is also known as Macrophage Activation Syndrome (MAS), that can cause increased morbidity and mortality (Grant et al., 2020; Khan et al., 2021).

Vitamin D and Immunity
Vitamin D, being one of the four lipid soluble hormones, is considered to be a pro-hormone. While a small percentage is acquired from diet such as oily fish, red meat, and egg yolk (Vitamin D2), most of it is produced in the skin (Vitamin D3) when Ultraviolet radiation (UVB radiation at 290–315 Nutrimuscle) strikes and 7-Dehydrocholesterol (7-DHC) which is a cholesterol derivative, is converted to pre-vitamin D3, which is then non-enzymatically isomerized to Vitamin D. It is then hydroxylated in the liver by 25-hydroxylase (CYP2R1), to form 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) which is the main circulating form of vitamin D. This circulating metabolite of vitamin D tells about the vitamin D status of a person. This is then hydroxylated by 1α-hydroxylase (CYP27B1) in the kidney to 1, 25 di-hydroxyvitamin D (1, 25-OHD), the metabolically active form of vitamin D (Gois et al., 2018; Maha et al., 2019; Lanham-New et al., 2020). Though there is no universally agreed definition, Vitamin D deficiency (VDD) in UK is taken as a 25-OHD concentration of <10 ng/ml (25 nmol/L), whereas in the US it is taken as <12 ng/ml (30 nmol/L). Vitamin D insufficiency (VDI) is mostly considered between 25 and 50 nmol/L, and sufficiency is >50 nmol/L of 25-OHD (Thacher and Clarke, 2011).

Where vitamin D is usually thought of improving bone health, it can do much more. It can reduce the risk of infections by playing its role in improving immune function. The expression of the nuclear vitamin D receptor (VDR) and presence of vitamin D metabolic enzymes such as 1α-hydroxylase (CYP27B1) in the cells of immunity such as macrophages, and the identification of numerous primary 1, 25-OHD target genes in immune cells substantiates its role in maintaining immune homoeostasis (Chun et al., 2014). The inflammatory cells up-regulate VDR and promote the conversion of vitamin D metabolites to 1, 25-OHD (Maha et al., 2019).

According to studies, monocytes and macrophages have been identified as one of the non-renal cells with the potential to synthesize 1, 25-OHD, and also up-regulate 1α-hydroxylase expression. The intracellular system for vitamin D activation in monocytes comprises of the conversion of 25-OHD to 1, 25-OHD by the mitochondrial 1-α-hydroxylase. This then acts as a transcription factor for antimicrobial peptides such as cathelicidins (CAMP) and defensins such as β-defensin 4A (DEFB4) by binding to the cytoplasmic VDR (Gois et al., 2018; Wichmann et al., 2020). The machinery for vitamin D activation was also recently observed in other antigen-presenting cells (APCs) such as Dendritic Cells (DC) (Gois et al., 2018).

A study revealed that some patients with Sarcoidosis (a granulomatous disease) were shown to have increased levels of 1, 25-OHD due to conversion of 25-OHD to 1, 25-OHD by 1α-hydroxylase in tissue and systemic macrophages (Chun et al., 2014). Such observations have been made for other inflammatory and granulomatous diseases such as Tuberculosis. Pattern Recognition Receptors (PRR) such as Toll- Like receptors (TLR) sense Mycobacterium tuberculosis and signal to induce expression of 1α-hydroxylase and VDR in monocytes and macrophages (Chun et al., 2014). However, some in vitro studies revealed the potential for macrophage 1α-hydroxylase activity in the absence of disease, thus suggesting that vitamin D activation is part of a normally functioning immune system (Chun et al., 2014).

Vitamin D's role in immunity can be put into three categories: physical barrier, innate immunity, and adaptive immunity. It helps maintain tight junctions, gap junctions, and adherens junctions (e.g., by E-cadherin) (Grant et al., 2020) among the epithelial cells thereby enhancing the physical barrier which is the first barrier encountered by any pathogen (bacterial or viral etc.). Our immune system has two arms: Innate and Adaptive. Vitamin D plays a potent immune-modulatory role in the cells of both innate as well as adaptive immunity (Chun et al., 2014; Wichmann et al., 2020). This way it enhances innate defense mechanisms against pathogens.

Vitamin D also affects several TLRs (Ilie et al., 2020). TLRs play a crucial role in the innate immunity. Pathogens display certain molecules (pathogen-associated molecular patterns-PAMPs) that are recognized by the PRRs (such as TLR). When these receptors are activated, they release cytokines and induce reactive oxygen species (ROS) and antimicrobial peptides (as mentioned above; Chun et al., 2014; Grant et al., 2020). These peptides, such as cathelicidin, work against the pathogens by disturbing their cell membranes and neutralizing endotoxins etc. and hence help reduce the viral load (and its virulence). Their antimicrobial spectrum includes Gram-positive and Gram-negative bacteria, enveloped and non-enveloped viruses, and fungi (Grant et al., 2020). Cathelicidins are known to have anti-bacterial properties through its in-vitro suppression of Mycobacterium tuberculosis (Ilie et al., 2020; Tian and Rong, 2020b). A study on critically ill patients with severe sepsis found significantly lower concentration of vitamin D associated with low antimicrobial peptide cathelicidin (Jakovac, 2020).

Innate immunity includes the production of both pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. Vitamin D modulates a set of white blood cells [type 1 T-Helper (Th1) cells] by preventing them from releasing too many inflammatory cytokines namely Tumor Necrosis Factor α (TNF-α), Interferon- γ (INF-γ), and Interleukin-6 (IL-6). These pro-inflammatory cytokines play a part in the recruitment of neutrophils and macrophages etc. that cause inflammation and injure the lungs. Vitamin D has immunosuppressive properties as it reduces the function of innate immunity by reducing cytokine mediated responses particularly down-regulation of IL-12 and up- regulation of IL-10-mediated responses (Panarese and Shahini, 2020). It also modulates adaptive immunity by promoting type 2 T helper (Th2) cells to produce cytokines which indirectly suppress Th1 cells. Vitamin D also promotes the induction of T regulatory cells which help to inhibit inflammatory processes (Grant et al., 2020; Tian and Rong, 2020a).

Vitamin D also plays a role in the regulation of innate immune responses mediated by macrophages and DCs, which are the first line of host defense. It prevents the macrophages from releasing too many inflammatory cytokines and chemokines, and increases the expression, and thus, production of anti-inflammatory cytokines (Tian and Rong, 2020a). It is also noted that Vitamin D impacts the maturation of T cells such that it prevents inflammatory Th-17 phenotype. Moreover, it inhibits the maturation and differentiation of DCs while preserving immature phenotypes as witnessed by a decreased expression of MHC class II proteins, co-stimulatory molecules and IL-12 (Aranow, 2011). Supplementation of Vitamin D has proven to augment the process of phagocytosis of monocytes and induce macrophage autophagy (Konijeti et al., 2016). This is how it reduces the cytokine storm, which is seen in COVID-19 infected patients. Therefore antiviral effects of vitamin D include direct interference with viral replication, and acting as an immune-modulatory and anti-inflammatory agent (Teymoori-Rad et al., 2019).

Moreover, some studies have also reported the expression of VDR, 1α-hydroxylase and 24-hydroxylase in human B Lymphocytes. Some studies also indicate that 1, 25-DOH may impede the differentiation of B cells to plasma cells, thus modulating the production of antibodies (Gois et al., 2018).

Vitamin D and COVID-19
With many researches proving vitamin D's role in preventing acute respiratory tract infections (ARTIs) (Martineau et al., 2017; Ilie et al., 2020) and other viral infections (Jiménez-Sousa et al., 2018; Martínez-Moreno et al., 2020), it might help fight off COVID-19 too. Vitamin D has been shown to decrease the risk of respiratory tract infections and/or severity of respiratory infections (Martineau et al., 2017). It increases the levels of ACE-2 which is known to have a protective role against acute lung injury (Ilie et al., 2020). It has also been shown to attenuate lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice by modulating effects on the renin-angiotensin system (RAS) and ACE2/Angiotensin signaling pathway (Panarese and Shahini, 2020). Higher levels of ACE2 have also been associated with better COVID health outcomes in previous studies (Ilie et al., 2020).

As we mentioned above, ACE2 is known to be a target of SARS-CoV-2, mediating viral entry into target cells. In a study, overexpression of human ACE2 in mice with SARS-CoV infection increased the disease severity proving that the entry of virus in cells is an important step in the pathogenesis of the disease (Zhang et al., 2020). Also, mice that were injected with SARS-CoV S-protein had an exacerbation in lung injury (Zhang et al., 2020). ACE2 helped attenuate this injury by blocking the renin-angiotensin pathway (Zhang et al., 2020). Thus, ACE2 is not just the receptor involved in viral entry but it is also a protective agent for the lung.

As discussed earlier, vitamin D modulates the immune responses and prevents the release of pro-inflammatory cytokines. These are the same cytokines that eventually cause CRS (seen in critical COVID-19 patients).

In order to have proper vascular function, it is imperative to have adequate levels of Vitamin D metabolites (Lau et al., 2020). It promotes vascular endothelial repair by inducing the production of vascular endothelial growth factor (VEGF). It up-regulates the expression of thrombomodulin (TM), which is an anti-coagulant, and down-regulates the expression of tissue factor, which is an important coagulation factor (Lau et al., 2020). In a study on murine models, platelet aggregation was enhanced and gene expression of antithrombin (in the liver) and TM (in the aorta, liver, and kidneys) was down-regulated in VDR knockout mice, whereas, tissue factor expression in the liver and kidney was up-regulated in them (Aihara et al., 2004). Vitamin D also controls the expression (either directly or indirectly) of several genes responsible for a number of processes involved in the regulation of thrombosis-related pathways (Mohammad et al., 2019). Hence, VDD is prothrombotic and as we have seen, COVID associated Coagulopathy (CAC) has come to light as a key process in severe COVID-19. In a study in Wuhan, CAC was present in 71.4% of the non-survivors (Lau et al., 2020).

Vitamin D inhibits the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) (Xu et al., 2017). Chronic activation of RAAS due to the vitamin's deficiency may lead to decreased lung function (Tian and Rong, 2020a). Keeping in mind the protective role of the vitamin through the regulation of the innate and adaptive immune response systems, as well as inhibition of RAAS, vitamin D supplementation might improve the immune system of COVID-19 patients and mitigate the disease in deficient individuals.

The fact that the outbreak of COVID-19 occurred during winters is highly suggestive of the role of Vitamin D in COVID-19 (winter is the time of lowest vitamin D, as measured by 25-OHD levels) (Kift et al., 2018); that there are less number of cases in the Southern Hemisphere (deaths and hospitalizations have occurred in 5.2 and 22% of patients in Northern latitudes, in 3.1 and 9.5% close to the Equator, in 0.7 and 8.7% in Southern latitudes, respectively) (Panarese and Shahini, 2020); that the mortality rate is currently higher in Northern latitudes, with Italy the highest (11.9%) (Panarese and Shahini, 2020) as in countries at high latitudes the UVB in winter isn't sufficient to produce vitamin D (Lanham-New et al., 2020). However a study showed that VDD is frequently under-diagnosed, mainly in countries where UV radiation is abundant such as Brazil (Unger et al., 2010), Iran (Maghbooli et al., 2020), etc. VDD has been found to contribute to ARDS as discussed above and that case-fatality rates increase with age and with chronic disease comorbidity, both of which are associated with lower vitamin D concentration (Grant et al., 2020). The group of population which is the most vulnerable for COVID-19, having the highest risk for morbidity and mortality with SARS-CoV2 (Lau et al., 2020); the elderly, also happen to be the one with low vitamin D levels (Ilie et al., 2020). This is because with increasing age vitamin D levels fall, mainly due to decreased exposure to sunlight and decreased cutaneous synthesis which is the main source, i.e., around 80–90% of the body's vitamin D comes from here (Ilie et al., 2020; Lau et al., 2020).

Other sources of the vitamin include fish and dairy products. These are found in high quantity in Scandinavian diets and this is why if we look at Europe, for example, the Scandinavian countries (Norway and Denmark) have VDI rates of 15–30% and COVID is much less severe here as opposed to Italy, Greece and Spain where VDI rates are around 70–90%, and the disease has been very severe here (Scharla, 1998). If we compare the serum vitamin D levels in the elderly with the prevalence of COVID, we can see that countries with high number of COVID-19 cases such as Italy and Switzerland have mean circulating Vitamin D levels of below 30 and 23 nmol/L respectively (Lau et al., 2020; Panarese and Shahini, 2020).

There have been studies that compared the prevalence of VDD in COVID-19 ICU patients. A study revealed that out of all the COVID-19 ICU patients in a setting, 84.6% of them were lacking adequate vitamin D levels (Lau et al., 2020). Another study compared the mean vitamin D levels of European countries and the number of COVID cases present there. It was found that countries that were most affected such as Italy, Spain had high rates of VDD. Whereas the Scandinavian countries were less affected as their diets include vitamin D rich foods (Panarese and Shahini, 2020) and they have a higher rate of vitamin D supplementation (van der Wielen et al., 1995). A recent study in Spain found that 80% of the 216 hospitalized COVID-19 were deficient in vitamin D (Hernández et al., 2020) and another one in Chicago concluded that people with VDD had 1.77 times higher risk of contracting COVID-19 (Meltzer et al., 2020). Recently a randomized trial in 76 hospitalized COVID-19 patients was done. The patients were randomized in a 2:1 ratio to vitamin D + best available COVID treatment at that time vs. this treatment without vitamin D. Of the 50 people in the vitamin D group, just one went to the ICU. Compared to 13/26 in the non-vitamin D group (Entrenas Castillo et al., 2020). These studies talk about VDD, but a recent one talks about less severity in COVID-19 symptoms in vitamin D sufficient patients. The study compared disease severity in two groups, vitamin D deficient and vitamin D sufficient, and saw that the later had reduced CRP levels, increased lymphocyte percentage, reduced clinical severity and hence reduced inpatient mortality (Maghbooli et al., 2020). One of the senior author of the study says, “This study provides direct evidence that vitamin D sufficiency can reduce the complications including the cytokine storm and ultimately death from COVID-19” (Maghbooli et al., 2020).

It is due to the above described mechanisms that supplementation with micronutrients like vitamin D, are thought to reduce risks of getting infection. Supplementation of Vitamin D greatly increases the expression of genes related to antioxidant production (e.g., glutathione reductase and glutamate-cysteine ligase modifier subunit). As glutathione production increases, it spares the consumption of Vitamin C from its role as an antioxidant, which has otherwise, antimicrobial activities. Amongst other micronutrients Vitamin C and Zinc supplementations are also proven to help boost immunity (Grant et al., 2020). Vitamin D supplementation has reportedly been of benefit in reducing severity of viral illness and inducing early recovery by several studies and maintenance of serum 25-OHD levels above 30 ng/mL (75 nmol/L) has been associated with good overall outcomes (Xu et al., 2017). But, the recommended dosage of vitamin D supplementation are not clear. Many guidelines recommend 600–4,000 IU/d and consider that a serum concentration of 20 ng/mL (50 nmol/L) is sufficient. But there have been arguments regarding the concentration, at some places it says that levels of 40–60 ng/mL (100–150 nmol/L) might benefit the highly predisposed groups for the viral infection and suggest taking 5,000 IU/d, after an initial 10,000 IU/d (which can sharply increase the concentration). Since the safety of high serum vitamin D levels is not certain, a serum level of 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L) seems appropriate (Tian and Rong, 2020b), Vitamin D intoxication can be defined as 25-OHD levels of >150 ng/mL combined with other conditions like increased calcium levels in blood and urine (hypercalcemia and hypercalciuria, respectively) and increased phosphate levels in the blood (hyperphosphatemia). Therefore, in order to avoid the risk of intoxication levels above 125–150 nmol/L should be avoided (Gois et al., 2018).

In a meta-analysis it showed that regular oral vitamin D intake (in doses up to 2,000 IU/d without additional bolus), is not only safe but also has a protective role against acute respiratory tract infections, especially in people with VDD (Panarese and Shahini, 2020). People with Chronic Kidney Disease (CKD) are at a higher risk of developing VDD because the kidney loses its ability to convert 25-OHD to active 1, 25-OHD as the disease progresses further (Gois et al., 2018). For patients with stages 1-5 of Chronic Kidney Disease and Vitamin D deficiency or Vitamin D insufficiency, the supplementation guidelines are just the same as that for the general population. However, a variation is observed in different guidelines for optimal supplementation dosage. Some suggest 1,000–2,000 IU/d of vitamin D3 for vitamin D repletion, but they do acknowledge that CKD patients may require a more vehement therapeutic plan (Gois et al., 2018). A cross-sectional analysis of unselected patients with CKD stages 1-5, indicated that serum 25-OHD levels around 40–50 ng/ml may be a safe and efficacious treatment target in CKD, but additional studies are needed to examine this idea.

Another subject of controversy is about which form of vitamin D should be used. Vitamin D has two components: Vitamin D3 and D2 (Maha et al., 2019). The body uses both of them equally, using the same processes to convert them to the active 1, 25-OHD. A study comparing the potency of the two vitamin D analogs showed that both had similar initial increase in serum vitamin D levels, but people taking vitamin D3 had a better response. A meta-analysis concluded that vitamin D3 was more effective in incrementing serum 25-OHD levels, regardless of the dosage, frequency, or routes of administration (oral or intramuscular). According to some theories, vitamin D3 might have a higher affinity for both the receptor and enzyme (VDR and 25-hydroxylase), and even for vitamin D Binding Protein (VDBP) as compared to vitamin D2, thus leading to slower rates of clearance and eventually a longer half-life of vitamin D3 (Gois et al., 2018).

It is postulated that people with VDD are greatly predisposed to getting infected with COVID-19, or progress to severe stages of the disease when infected therefore vitamin D supplementation can possibly help to prevent and treat COVID-19. If, per se, Vitamin D does prove to have a role in prophylaxis or mitigation of the effects of COVID infection, supplementation with the vitamin could prove to be an easily affordable and minimal-risk intervention. However, so far no study suggests a promising role of vitamin D in the treatment of COVID-19. Though, a former director of the Center for Disease Control and Prevention (CDC), Dr. Tom Frieden, proposed using Vitamin D to combat the COVID-19 pandemic on 23 March 2020 (Former, 2020), further studies have to be done to prove its role in the treatment and management of COVID-19.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Une carence en vitamine D peut-elle augmenter la sensibilité au COVID-19 ?
Quratulain Maha Front. Physiol., 21 mai 2021

La maladie à virus Corona de 2019 (COVID-19) est la maladie infectieuse causée par le nouveau coronavirus SARSCoV-2 (syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2) (Lai et al., 2020). Le premier cas a été signalé à Wuhan, en Chine, en décembre 2019 (Lai et al., 2020). En mars 2020, l'OMS a déclaré le COVID-19 comme une pandémie et à ce jour (c'est-à-dire le 6 avril 2021), 131 487 572 cas et 2 857 702 décès ont été enregistrés par l'OMS dans le monde (WHO Coronavirus Disease Dashboard, 2020). Par conséquent, il est nécessaire d'éduquer le public sur les mesures préventives et les professionnels de la santé sur les connaissances précises et à jour qui les aident à gérer et à traiter les patients. Nous parlons ici du rôle possible de la vitamine D dans COVID-19 sur la base des preuves scientifiques actuelles.

Pathogenèse du COVID-19
Les coronavirus sont une grande famille de virus. La première maladie grave connue causée par un coronavirus était le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS)-CoV (débuté en Chine en 2002), et la seconde est le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS)-CoV (débuté au Moyen-Orient) en 2012 ; Grant et al., 2020). Celles-ci font partie des précédentes épidémies de CoV.

La maladie s'étend de; un stade asymptomatique (qui comprend près de 50 % des patients) où le patient ne présente aucun symptôme, à un stade critique (5 % des patients symptomatiques) qui implique des taux de mortalité élevés en raison d'une atteinte sévère des poumons avec des dommages diffus à tissu alvéolaire et destruction du tissu pulmonaire (Wang et al., 2020) qui conduit au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (Tian et Rong, 2020a). Le stade critique comprend également un dysfonctionnement et/ou un choc multi-organes (Wang et al., 2020). La progression d'un patient du stade asymptomatique à d'autres stades (léger, modéré et sévère) dépend de nombreux facteurs, dont le diabète, l'hypertension, les maladies cardiaques préexistantes, la vieillesse, le sexe masculin, l'obésité, l'état immunitaire du patient. personne et la coagulopathie associée au COVID-19 (CAC) (Lau et al., 2020; Wang et al., 2020).

Le SRAS-CoV-2 se lie à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) pour entrer dans les cellules humaines (Zhang et al., 2020). Cette métallopeptidase est exprimée non seulement dans l'épithélium respiratoire mais également dans l'endothélium des vaisseaux, des intestins, du cœur et des reins (Zhang et al., 2020). La protéine de pointe (S) du SRAS-CoV a des sous-unités; la sous-unité S1 est responsable de la liaison au récepteur tandis que la sous-unité S2 est responsable de la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de la cellule hôte (c'est ainsi qu'elle facilite l'entrée virale dans la cellule) (Heurich et al., 2014). Cette protéine S a une forte affinité pour le domaine catalytique de l'ACE2 (Heurich et al., 2014 ; Zhang et al., 2020). La liaison de l'ACE2 à la protéine S provoque certains changements de conformation qui entraînent le clivage de la protéine S ; un clivage essentiel à l'infectivité virale (Heurich et al., 2014). Les sérine protéases transmembranaires de type II (TMPRSS2) et la protéase de type trypsine des voies respiratoires humaines (HAT) peuvent également cliver et activer la protéine S (Heurich et al., 2014). Tant TMPRSS2 que HAT sont exprimés dans des cellules ACE2-positives dans le poumon humain. Et il est également suggéré que TMPRSS2 pourrait jouer un rôle important dans la propagation du SRAS-CoV dans les voies respiratoires humaines (Heurich et al., 2014).

Une étude plus récente a suggéré que l'ACE2 est également traité par TMPRSS2 et la HAT, et il a été suggéré que le clivage de l'ACE2 augmente l'entrée médiée par la protéine S du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes (Heurich et al., 2014). Il a été identifié que les résidus d'acides aminés de 697 à 716 (d'arginine et de lysine) étaient essentiels pour ce clivage par TMPRSS2 et HAT (Heurich et al., 2014). Une analyse et une évaluation plus poussées suggèrent que le SRAS-CoV-2 reconnaît l'ACE2 humain beaucoup plus efficacement que le SRAS-CoV, ce qui augmente la transmissibilité du SRAS-CoV-2 d'une personne à une autre (Zhang et al., 2020)

Cela nous aide à comprendre comment le virus peut attaquer et endommager les vaisseaux sanguins, ce qui conduit finalement à la formation de thrombus (Tian et Rong, 2020b) et, cela pourrait être lié à la mortalité (Zhang et al., 2020). C'est la raison pour laquelle les lésions vasculaires sont maintenant devenues un centre d'attention dans COVID-19. Outre la virulence du virus, le COVID-19 est causé par la libération de cytokines pro-inflammatoires, en particulier l'interleukine 6 (Khan et al., 2021). Ces cytokines provoquent le recrutement de monocytes/macrophages et de neutrophiles (Khan et al., 2021). Ces cellules sont capables de détruire directement les envahisseurs par phagocytose et d'augmenter la production de cytokines pro-inflammatoires provoquant une tempête de cytokines ou un syndrome de libération de cytokines (SRC), également connu sous le nom de syndrome d'activation des macrophages (SAM), pouvant entraîner une augmentation de la morbidité et de la mortalité ( Grant et al., 2020 ; Khan et al., 2021).

Vitamine D et immunité
La vitamine D, étant l'une des quatre hormones liposolubles, est considérée comme une pro-hormone. Alors qu'un petit pourcentage est acquis par l'alimentation comme le poisson gras, la viande rouge et le jaune d'œuf (vitamine D2), la majeure partie est produite dans la peau (vitamine D3) lorsque le rayonnement ultraviolet (rayonnement UVB à 290-315 Nutrimuscle) frappe et Le 7-Déhydrocholestérol (7-DHC) qui est un dérivé du cholestérol, est converti en pré-vitamine D3, qui est ensuite isomérisée de manière non enzymatique en Vitamine D. Il est ensuite hydroxylé dans le foie par la 25-hydroxylase (CYP2R1), pour former 25-hydroxyvitamine D (25-OHD) qui est la principale forme circulante de vitamine D. Ce métabolite circulant de la vitamine D renseigne sur le statut en vitamine D d'une personne. Celle-ci est ensuite hydroxylée par la 1α-hydroxylase (CYP27B1) dans le rein en 1, 25 di-hydroxyvitamine D (1, 25-OHD), la forme métaboliquement active de la vitamine D (Gois et al., 2018 ; Maha et al., 2019, Lanham-New et al., 2020). Bien qu'il n'y ait pas de définition universellement acceptée, la carence en vitamine D (VDD) au Royaume-Uni est considérée comme une concentration de 25-OHD <10 ng/ml (25 nmol/L), alors qu'aux États-Unis, elle est considérée comme <12 ng/ml (30 nmol/L). L'insuffisance en vitamine D (VDI) est généralement considérée entre 25 et 50 nmol/L, et la suffisance est > 50 nmol/L de 25-OHD (Thacher et Clarke, 2011).

Là où on pense généralement que la vitamine D améliore la santé des os, elle peut faire beaucoup plus. Il peut réduire le risque d'infections en jouant son rôle dans l'amélioration de la fonction immunitaire. L'expression du récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR) et la présence d'enzymes métaboliques de la vitamine D telles que la 1α-hydroxylase (CYP27B1) dans les cellules immunitaires telles que les macrophages, et l'identification de nombreux gènes cibles primaires 1, 25-OHD dans le système immunitaire. cellules justifie son rôle dans le maintien de l'homéostasie immunitaire (Chun et al., 2014). Les cellules inflammatoires régulent à la hausse le VDR et favorisent la conversion des métabolites de la vitamine D en 1, 25-OHD (Maha et al., 2019).

Selon des études, les monocytes et les macrophages ont été identifiés comme l'une des cellules non rénales ayant le potentiel de synthétiser la 1,25-OHD et de réguler à la hausse l'expression de la 1α-hydroxylase. Le système intracellulaire pour l'activation de la vitamine D dans les monocytes comprend la conversion de 25-OHD en 1, 25-OHD par la 1-α-hydroxylase mitochondriale. Celui-ci agit alors comme facteur de transcription pour les peptides antimicrobiens tels que les cathélicidines (CAMP) et les défensines telles que la β-défensine 4A (DEFB4) en se liant au VDR cytoplasmique (Gois et al., 2018 ; Wichmann et al., 2020). La machinerie d'activation de la vitamine D a également été récemment observée dans d'autres cellules présentatrices d'antigène (CPA) telles que les cellules dendritiques (DC) (Gois et al., 2018).

Une étude a révélé que certains patients atteints de sarcoïdose (une maladie granulomateuse) présentaient des taux accrus de 1, 25-OHD en raison de la conversion de 25-OHD en 1, 25-OHD par la 1α-hydroxylase dans les tissus et les macrophages systémiques (Chun et al., 2014). De telles observations ont été faites pour d'autres maladies inflammatoires et granulomateuses telles que la tuberculose. Les récepteurs de reconnaissance de motifs (PRR) tels que les récepteurs Toll-Like (TLR) détectent Mycobacterium tuberculosis et signalent pour induire l'expression de la 1α-hydroxylase et du VDR dans les monocytes et les macrophages (Chun et al., 2014). Cependant, certaines études in vitro ont révélé le potentiel d'activité des macrophages 1α-hydroxylase en l'absence de maladie, suggérant ainsi que l'activation de la vitamine D fait partie d'un système immunitaire fonctionnant normalement (Chun et al., 2014).

Le rôle de la vitamine D dans l'immunité peut être classé en trois catégories : barrière physique, immunité innée et immunité adaptative. Il aide à maintenir les jonctions serrées, les jonctions lacunaires et les jonctions adhérentes (par exemple, par E-cadhérine) (Grant et al., 2020) entre les cellules épithéliales, améliorant ainsi la barrière physique qui est la première barrière rencontrée par tout agent pathogène (bactérien ou viral etc.). Notre système immunitaire a deux bras : inné et adaptatif. La vitamine D joue un rôle immunomodulateur puissant dans les cellules de l'immunité innée et adaptative (Chun et al., 2014; Wichmann et al., 2020). De cette façon, il améliore les mécanismes de défense innés contre les agents pathogènes.

La vitamine D affecte également plusieurs TLR (Ilie et al., 2020). Les TLR jouent un rôle crucial dans l'immunité innée. Les agents pathogènes présentent certaines molécules (modèles moléculaires associés aux agents pathogènes - PAMP) qui sont reconnues par les PRR (comme le TLR). Lorsque ces récepteurs sont activés, ils libèrent des cytokines et induisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et des peptides antimicrobiens (comme mentionné ci-dessus ; Chun et al., 2014 ; Grant et al., 2020). Ces peptides, tels que la cathélicidine, agissent contre les agents pathogènes en perturbant leurs membranes cellulaires et en neutralisant les endotoxines, etc. et contribuent ainsi à réduire la charge virale (et sa virulence). Leur spectre antimicrobien comprend des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, des virus enveloppés et non enveloppés et des champignons (Grant et al., 2020). Les cathélicidines sont connues pour avoir des propriétés antibactériennes grâce à leur suppression in vitro de Mycobacterium tuberculosis (Ilie et al., 2020 ; Tian et Rong, 2020b). Une étude sur des patients gravement malades atteints de sepsis sévère a révélé une concentration significativement plus faible de vitamine D associée à une faible cathélicidine peptidique antimicrobienne (Jakovac, 2020).

L'immunité innée comprend la production de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. La vitamine D module un ensemble de globules blancs [cellules T-Helper (Th1) de type 1] en les empêchant de libérer trop de cytokines inflammatoires, à savoir le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l'interféron-γ (INF-γ) et Interleukine-6 ​​(IL-6). Ces cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle dans le recrutement des neutrophiles et des macrophages, etc. qui provoquent une inflammation et lésent les poumons. La vitamine D a des propriétés immunosuppressives car elle réduit la fonction de l'immunité innée en réduisant les réponses médiées par les cytokines, en particulier la régulation négative de l'IL-12 et la régulation positive des réponses médiées par l'IL-10 (Panarese et Shahini, 2020). Il module également l'immunité adaptative en favorisant les cellules T helper (Th2) de type 2 pour produire des cytokines qui suppriment indirectement les cellules Th1. La vitamine D favorise également l'induction de cellules T régulatrices qui aident à inhiber les processus inflammatoires (Grant et al., 2020 ; Tian et Rong, 2020a).

La vitamine D joue également un rôle dans la régulation des réponses immunitaires innées médiées par les macrophages et les CD, qui sont la première ligne de défense de l'hôte. Il empêche les macrophages de libérer trop de cytokines et de chimiokines inflammatoires, et augmente l'expression et donc la production de cytokines anti-inflammatoires (Tian et Rong, 2020a). Il est également noté que la vitamine D a un impact sur la maturation des cellules T de sorte qu'elle empêche le phénotype inflammatoire Th-17. De plus, il inhibe la maturation et la différenciation des CD tout en préservant les phénotypes immatures comme en témoigne une diminution de l'expression des protéines du CMH de classe II, des molécules co-stimulatrices et de l'IL-12 (Aranow, 2011). La supplémentation en vitamine D s'est avérée augmenter le processus de phagocytose des monocytes et induire l'autophagie des macrophages (Konijeti et al., 2016). C'est ainsi qu'il réduit la tempête de cytokines, qui est observée chez les patients infectés par COVID-19. Par conséquent, les effets antiviraux de la vitamine D incluent une interférence directe avec la réplication virale et agissant comme un agent immunomodulateur et anti-inflammatoire (Teymoori-Rad et al., 2019).

De plus, certaines études ont également rapporté l'expression de VDR, de 1α-hydroxylase et de 24-hydroxylase dans les lymphocytes B humains. Certaines études indiquent également que le 1,25-DOH peut entraver la différenciation des cellules B en plasmocytes, modulant ainsi la production d'anticorps (Gois et al., 2018).

Une étude a révélé que certains patients atteints de sarcoïdose (une maladie granulomateuse) présentaient des taux accrus de 1, 25-OHD en raison de la conversion de 25-OHD en 1, 25-OHD par la 1α-hydroxylase dans les tissus et les macrophages systémiques (Chun et al., 2014). De telles observations ont été faites pour d'autres maladies inflammatoires et granulomateuses telles que la tuberculose. Les récepteurs de reconnaissance de motifs (PRR) tels que les récepteurs Toll-Like (TLR) détectent Mycobacterium tuberculosis et signalent pour induire l'expression de la 1α-hydroxylase et du VDR dans les monocytes et les macrophages (Chun et al., 2014). Cependant, certaines études in vitro ont révélé le potentiel d'activité des macrophages 1α-hydroxylase en l'absence de maladie, suggérant ainsi que l'activation de la vitamine D fait partie d'un système immunitaire fonctionnant normalement (Chun et al., 2014).

Le rôle de la vitamine D dans l'immunité peut être classé en trois catégories : barrière physique, immunité innée et immunité adaptative. Il aide à maintenir les jonctions serrées, les jonctions lacunaires et les jonctions adhérentes (par exemple, par E-cadhérine) (Grant et al., 2020) entre les cellules épithéliales, améliorant ainsi la barrière physique qui est la première barrière rencontrée par tout agent pathogène (bactérien ou viral etc.). Notre système immunitaire a deux bras : inné et adaptatif. La vitamine D joue un rôle immunomodulateur puissant dans les cellules de l'immunité innée et adaptative (Chun et al., 2014; Wichmann et al., 2020). De cette façon, il améliore les mécanismes de défense innés contre les agents pathogènes.

La vitamine D affecte également plusieurs TLR (Ilie et al., 2020). Les TLR jouent un rôle crucial dans l'immunité innée. Les agents pathogènes présentent certaines molécules (modèles moléculaires associés aux agents pathogènes - PAMP) qui sont reconnues par les PRR (comme le TLR). Lorsque ces récepteurs sont activés, ils libèrent des cytokines et induisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et des peptides antimicrobiens (comme mentionné ci-dessus ; Chun et al., 2014 ; Grant et al., 2020). Ces peptides, tels que la cathélicidine, agissent contre les agents pathogènes en perturbant leurs membranes cellulaires et en neutralisant les endotoxines, etc. et contribuent ainsi à réduire la charge virale (et sa virulence). Leur spectre antimicrobien comprend des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, des virus enveloppés et non enveloppés et des champignons (Grant et al., 2020). Les cathélicidines sont connues pour avoir des propriétés antibactériennes grâce à leur suppression in vitro de Mycobacterium tuberculosis (Ilie et al., 2020 ; Tian et Rong, 2020b). Une étude sur des patients gravement malades atteints de sepsis sévère a révélé une concentration significativement plus faible de vitamine D associée à une faible cathélicidine peptidique antimicrobienne (Jakovac, 2020).

L'immunité innée comprend la production de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. La vitamine D module un ensemble de globules blancs [cellules T-Helper (Th1) de type 1] en les empêchant de libérer trop de cytokines inflammatoires, à savoir le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l'interféron-γ (INF-γ) et Interleukine-6 ​​(IL-6). Ces cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle dans le recrutement des neutrophiles et des macrophages, etc. qui provoquent une inflammation et lésent les poumons. La vitamine D a des propriétés immunosuppressives car elle réduit la fonction de l'immunité innée en réduisant les réponses médiées par les cytokines, en particulier la régulation négative de l'IL-12 et la régulation positive des réponses médiées par l'IL-10 (Panarese et Shahini, 2020). Il module également l'immunité adaptative en favorisant les cellules T helper (Th2) de type 2 pour produire des cytokines qui suppriment indirectement les cellules Th1. La vitamine D favorise également l'induction de cellules T régulatrices qui aident à inhiber les processus inflammatoires (Grant et al., 2020 ; Tian et Rong, 2020a).

La vitamine D joue également un rôle dans la régulation des réponses immunitaires innées médiées par les macrophages et les CD, qui sont la première ligne de défense de l'hôte. Il empêche les macrophages de libérer trop de cytokines et de chimiokines inflammatoires, et augmente l'expression et donc la production de cytokines anti-inflammatoires (Tian et Rong, 2020a). Il est également noté que la vitamine D a un impact sur la maturation des cellules T de sorte qu'elle empêche le phénotype inflammatoire Th-17. De plus, il inhibe la maturation et la différenciation des CD tout en préservant les phénotypes immatures comme en témoigne une diminution de l'expression des protéines du CMH de classe II, des molécules co-stimulatrices et de l'IL-12 (Aranow, 2011). La supplémentation en vitamine D s'est avérée augmenter le processus de phagocytose des monocytes et induire l'autophagie des macrophages (Konijeti et al., 2016). C'est ainsi qu'il réduit la tempête de cytokines, qui est observée chez les patients infectés par COVID-19. Par conséquent, les effets antiviraux de la vitamine D incluent une interférence directe avec la réplication virale et agissant comme un agent immunomodulateur et anti-inflammatoire (Teymoori-Rad et al., 2019)

De plus, certaines études ont également rapporté l'expression de VDR, de 1α-hydroxylase et de 24-hydroxylase dans les lymphocytes B humains. Certaines études indiquent également que le 1,25-DOH peut entraver la différenciation des cellules B en plasmocytes, modulant ainsi la production d'anticorps (Gois et al., 2018).

Vitamine D et COVID-19
Avec de nombreuses recherches prouvant le rôle de la vitamine D dans la prévention des infections aiguës des voies respiratoires (ARTI) (Martineau et al., 2017 ; Ilie et al., 2020) et d'autres infections virales (Jiménez-Sousa et al., 2018 ; Martínez-Moreno et al. ., 2020), cela pourrait également aider à lutter contre COVID-19. Il a été démontré que la vitamine D diminue le risque d'infections des voies respiratoires et/ou la gravité des infections respiratoires (Martineau et al., 2017). Il augmente les niveaux d'ACE-2 qui est connu pour avoir un rôle protecteur contre les lésions pulmonaires aiguës (Ilie et al., 2020). Il a également été démontré qu'il atténue les lésions pulmonaires aiguës induites par les lipopolysaccharides chez la souris en modulant les effets sur le système rénine-angiotensine (RAS) et la voie de signalisation ACE2/Angiotensine (Panarese et Shahini, 2020). Des niveaux plus élevés d'ACE2 ont également été associés à de meilleurs résultats de santé COVID dans des études précédentes (Ilie et al., 2020).

Comme nous l'avons mentionné ci-dessus, l'ACE2 est connue pour être une cible du SRAS-CoV-2, médiant l'entrée virale dans les cellules cibles. Dans une étude, la surexpression de l'ACE2 humaine chez des souris infectées par le SRAS-CoV a augmenté la gravité de la maladie, prouvant que l'entrée du virus dans les cellules est une étape importante dans la pathogenèse de la maladie (Zhang et al., 2020). De plus, les souris qui ont reçu une injection de protéine S du SRAS-CoV ont présenté une exacerbation des lésions pulmonaires (Zhang et al., 2020). L'ACE2 a aidé à atténuer cette blessure en bloquant la voie rénine-angiotensine (Zhang et al., 2020). Ainsi, l'ACE2 n'est pas seulement le récepteur impliqué dans l'entrée virale mais c'est aussi un agent protecteur pour le poumon.

Comme discuté précédemment, la vitamine D module les réponses immunitaires et empêche la libération de cytokines pro-inflammatoires. Ce sont les mêmes cytokines qui finissent par causer le SRC (observées chez les patients critiques COVID-19).

Afin d'avoir une bonne fonction vasculaire, il est impératif d'avoir des niveaux adéquats de métabolites de la vitamine D (Lau et al., 2020). Il favorise la réparation endothéliale vasculaire en induisant la production de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Il régule à la hausse l'expression de la thrombomoduline (TM), qui est un anticoagulant, et régule à la baisse l'expression du facteur tissulaire, qui est un facteur de coagulation important (Lau et al., 2020). Dans une étude sur des modèles murins, l'agrégation plaquettaire a été améliorée et l'expression des gènes de l'antithrombine (dans le foie) et de la TM (dans l'aorte, le foie et les reins) a été régulée à la baisse chez les souris knock-out VDR, tandis que l'expression du facteur tissulaire dans le foie et les reins y étaient régulés à la hausse (Aihara et al., 2004). La vitamine D contrôle également l'expression (directement ou indirectement) de plusieurs gènes responsables d'un certain nombre de processus impliqués dans la régulation des voies liées à la thrombose (Mohammad et al., 2019). Par conséquent, le VDD est prothrombotique et, comme nous l'avons vu, la coagulopathie associée au COVID (CAC) s'est révélée être un processus clé dans le COVID-19 sévère. Dans une étude à Wuhan, le CAC était présent chez 71,4 % des non-survivants (Lau et al., 2020).

La vitamine D inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) (Xu et al., 2017). L'activation chronique du RAAS due à une carence en vitamine peut entraîner une diminution de la fonction pulmonaire (Tian et Rong, 2020a). Gardant à l'esprit le rôle protecteur de la vitamine via la régulation des systèmes de réponse immunitaire innée et adaptative, ainsi que l'inhibition du RAAS, la supplémentation en vitamine D pourrait améliorer le système immunitaire des patients COVID-19 et atténuer la maladie chez les personnes déficientes.

Le fait que l'épidémie de COVID-19 se soit produite pendant les hivers suggère fortement le rôle de la vitamine D dans COVID-19 (l'hiver est la période où la vitamine D est la plus faible, telle que mesurée par les niveaux de 25-OHD) (Kift et al., 2018 ); qu'il y a moins de cas dans l'hémisphère sud (des décès et des hospitalisations sont survenus chez 5,2 et 22 % des patients sous les latitudes nord, chez 3,1 et 9,5 % près de l'équateur, chez 0,7 et 8,7 % sous les latitudes sud, respectivement) ( Panarese et Shahini, 2020); que le taux de mortalité est actuellement plus élevé sous les latitudes septentrionales, l'Italie étant la plus élevée (11,9%) (Panarese et Shahini, 2020) car dans les pays des hautes latitudes, les UVB en hiver ne sont pas suffisants pour produire de la vitamine D (Lanham-New et al ., 2020). Cependant, une étude a montré que le VDD est fréquemment sous-diagnostiqué, principalement dans les pays où le rayonnement UV est abondant comme le Brésil (Unger et al., 2010), l'Iran (Maghbooli et al., 2020), etc. au SDRA comme indiqué ci-dessus et que les taux de létalité augmentent avec l'âge et avec la comorbidité des maladies chroniques, qui sont tous deux associés à une concentration plus faible en vitamine D (Grant et al., 2020). Le groupe de population le plus vulnérable au COVID-19, présentant le risque le plus élevé de morbidité et de mortalité avec le SRAS-CoV2 (Lau et al., 2020) ; les personnes âgées, se trouvent également être celles qui ont de faibles niveaux de vitamine D (Ilie et al., 2020). En effet, avec l'âge, les niveaux de vitamine D chutent, principalement en raison d'une diminution de l'exposition au soleil et d'une diminution de la synthèse cutanée qui est la principale source, c'est-à-dire qu'environ 80 à 90% de la vitamine D du corps provient d'ici (Ilie et al., 2020 ; Lau et al., 2020).

Les autres sources de vitamine comprennent le poisson et les produits laitiers. Ceux-ci se trouvent en grande quantité dans les régimes alimentaires scandinaves et c'est pourquoi si l'on regarde l'Europe, par exemple, les pays scandinaves (Norvège et Danemark) ont des taux de VDI de 15 à 30% et le COVID est beaucoup moins sévère ici qu'en Italie, La Grèce et l'Espagne où les taux de VDI sont d'environ 70 à 90 %, et la maladie y a été très sévère (Scharla, 1998). Si nous comparons les taux sériques de vitamine D chez les personnes âgées avec la prévalence du COVID, nous pouvons voir que les pays avec un nombre élevé de cas de COVID-19 tels que l'Italie et la Suisse ont des taux moyens de vitamine D circulants inférieurs à 30 et 23 nmol/L respectivement. (Lau et al., 2020 ; Panarese et Shahini, 2020).

Il y a eu des études qui ont comparé la prévalence de la VDD chez les patients COVID-19 ICU. Une étude a révélé que sur tous les patients COVID-19 en soins intensifs dans un établissement, 84,6% d'entre eux manquaient de niveaux adéquats de vitamine D (Lau et al., 2020). Une autre étude a comparé les niveaux moyens de vitamine D des pays européens et le nombre de cas de COVID qui y sont présents. Il a été constaté que les pays les plus touchés tels que l'Italie et l'Espagne avaient des taux élevés de VDD. Alors que les pays scandinaves ont été moins touchés car leur régime alimentaire comprend des aliments riches en vitamine D (Panarese et Shahini, 2020) et ils ont un taux de supplémentation en vitamine D plus élevé (van der Wielen et al., 1995). Une étude récente en Espagne a révélé que 80 % des 216 COVID-19 hospitalisés étaient déficients en vitamine D (Hernández et al., 2020) et une autre à Chicago a conclu que les personnes atteintes de MVD avaient 1,77 fois plus de risque de contracter le COVID-19 ( Meltzer et al., 2020). Récemment, un essai randomisé sur 76 patients COVID-19 hospitalisés a été réalisé. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 à la vitamine D + meilleur traitement COVID disponible à ce moment-là par rapport à ce traitement sans vitamine D. Sur les 50 personnes du groupe vitamine D, une seule est allée à l'USI. Par rapport à 13/26 dans le groupe sans vitamine D (Entrenas Castillo et al., 2020). Ces études parlent de VDD, mais une étude récente parle de moins de gravité des symptômes du COVID-19 chez les patients ayant suffisamment de vitamine D. L'étude a comparé la gravité de la maladie dans deux groupes, une carence en vitamine D et une vitamine D suffisante, et a constaté que ce dernier avait des taux de CRP réduits, un pourcentage accru de lymphocytes, une gravité clinique réduite et donc une mortalité des patients hospitalisés réduite (Maghbooli et al., 2020). L'un des principaux auteurs de l'étude a déclaré : « Cette étude fournit des preuves directes que la suffisance en vitamine D peut réduire les complications, y compris la tempête de cytokines et, finalement, la mort du COVID-19 » (Maghbooli et al., 2020).

C'est en raison des mécanismes décrits ci-dessus que l'on pense que la supplémentation en micronutriments comme la vitamine D réduit les risques d'infection. La supplémentation en vitamine D augmente considérablement l'expression des gènes liés à la production d'antioxydants (par exemple, la glutathion réductase et la sous-unité de modification de la glutamate-cystéine ligase). À mesure que la production de glutathion augmente, la consommation de vitamine C évite son rôle d'antioxydant, qui a par ailleurs des activités antimicrobiennes. Parmi d'autres micronutriments, il est également prouvé que les suppléments de vitamine C et de zinc aident à renforcer l'immunité (Grant et al., 2020). La supplémentation en vitamine D aurait été bénéfique pour réduire la gravité de la maladie virale et induire un rétablissement précoce par plusieurs études et le maintien des taux sériques de 25-OHD au-dessus de 30 ng/mL (75 nmol/L) a été associé à de bons résultats globaux (Xu et al., 2017). Mais, la dose recommandée de supplémentation en vitamine D n'est pas claire. De nombreuses recommandations recommandent 600 à 4000 UI/j et considèrent qu'une concentration sérique de 20 ng/mL (50 nmol/L) est suffisante. Mais il y a eu des arguments concernant la concentration, à certains endroits, il est dit que des niveaux de 40 à 60 ng/mL (100 à 150 nmol/L) pourraient bénéficier aux groupes hautement prédisposés à l'infection virale et suggèrent de prendre 5 000 UI/j, après une première 10.000 UI/j (ce qui peut fortement augmenter la concentration). Étant donné que l'innocuité des taux sériques élevés de vitamine D n'est pas certaine, un taux sérique de 20 à 30 ng/mL (50 à 75 nmol/L) semble approprié (Tian et Rong, 2020b), l'intoxication à la vitamine D peut être définie comme 25- Taux d'OHD > 150 ng/mL combinés à d'autres conditions telles que des taux accrus de calcium dans le sang et l'urine (hypercalcémie et hypercalciurie, respectivement) et des taux de phosphate sanguins accrus (hyperphosphatémie). Par conséquent, afin d'éviter le risque d'intoxication, des niveaux supérieurs à 125-150 nmol/L doivent être évités (Gois et al., 2018).

Dans une méta-analyse, il a montré qu'un apport oral régulier en vitamine D (à des doses allant jusqu'à 2 000 UI/j sans bolus supplémentaire) est non seulement sûr, mais a également un rôle protecteur contre les infections aiguës des voies respiratoires, en particulier chez les personnes atteintes de MEV (Panarese et Shahini, 2020). Les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique (IRC) courent un risque plus élevé de développer une MEV parce que le rein perd sa capacité à convertir le 25-OHD en 1, 25-OHD actif à mesure que la maladie progresse (Gois et al., 2018). Pour les patients aux stades 1 à 5 de l'insuffisance rénale chronique et d'une carence en vitamine D ou d'une insuffisance en vitamine D, les directives de supplémentation sont les mêmes que pour la population générale. Cependant, une variation est observée dans les différentes directives pour le dosage optimal de la supplémentation. Certains suggèrent 1 000 à 2 000 UI/j de vitamine D3 pour la réplétion en vitamine D, mais ils reconnaissent que les patients atteints d'IRC peuvent nécessiter un plan thérapeutique plus véhément (Gois et al., 2018). Une analyse transversale de patients non sélectionnés atteints d'IRC de stade 1 à 5 a indiqué que des taux sériques de 25-OHD d'environ 40 à 50 ng/ml pourraient être une cible thérapeutique sûre et efficace dans l'IRC, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour examiner cette idée.

Un autre sujet de controverse concerne la forme de vitamine D à utiliser. La vitamine D a deux composants : la vitamine D3 et D2 (Maha et al., 2019). Le corps utilise les deux de manière égale, en utilisant les mêmes processus pour les convertir en 1, 25-OHD actif. Une étude comparant la puissance des deux analogues de la vitamine D a montré que les deux avaient une augmentation initiale similaire des taux sériques de vitamine D, mais que les personnes prenant de la vitamine D3 avaient une meilleure réponse. Une méta-analyse a conclu que la vitamine D3 était plus efficace pour augmenter les taux sériques de 25-OHD, quels que soient le dosage, la fréquence ou les voies d'administration (orale ou intramusculaire). Selon certaines théories, la vitamine D3 pourrait avoir une plus grande affinité à la fois pour le récepteur et l'enzyme (VDR et 25-hydroxylase), et même pour la vitamine D Binding Protein (VDBP) par rapport à la vitamine D2, entraînant ainsi des taux de clairance plus lents et éventuellement une demi-vie plus longue de la vitamine D3 (Gois et al., 2018).

Il est postulé que les personnes atteintes de VDD sont fortement prédisposées à être infectées par COVID-19, ou à progresser vers des stades sévères de la maladie lorsqu'elles sont infectées. Par conséquent, une supplémentation en vitamine D peut éventuellement aider à prévenir et à traiter COVID-19. Si, en soi, la vitamine D s'avère avoir un rôle dans la prophylaxie ou l'atténuation des effets de l'infection au COVID, la supplémentation en vitamine pourrait s'avérer être une intervention facilement abordable et à risque minimal. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude ne suggère un rôle prometteur de la vitamine D dans le traitement du COVID-19. Bien qu'un ancien directeur du Center for Disease Control and Prevention (CDC), le Dr Tom Frieden, ait proposé d'utiliser la vitamine D pour lutter contre la pandémie de COVID-19 le 23 mars 2020 (Ancien, 2020), d'autres études doivent être menées pour prouver son rôle dans le traitement et la gestion du COVID-19

[Nutrimuscle-Conseils]

The Impact of COVID-19 Pandemic during 2020–2021 on the Vitamin D Serum Levels in the Paediatric Population in Warsaw, Poland
by Agnieszka Rustecka Nutrients 2021, 13(6), 1990;

The main source of vitamin D is skin synthesis, which depends on sunlight exposure. During the pandemic, COVID-19 children were obliged to home confinement, which potentially limiting sunlight exposure. The aim of this study was to evaluate whether home confinement led to decreased vitamin D serum levels in children in Warsaw, Poland. Methods: The study included 1472 children who were divided into two groups, based on the date of 25(OH)D level blood sampling: before and during the pandemic. Children under 1 year of age (infants) were analysed separately. Results: A statistically significant decrease in the average level of vitamin D was observed between groups of children over 1 year of age (35 ng/mL ± 18 vs. 31 ng/mL ± 14). In infants from both groups, the mean vitamin D levels were within the normal range (Group 1 inf 54 ng/mL ± 21 vs. Group 2 inf 47 ng/mL ± 15). The characteristic seasonal variability was observed before the pandemic, with maximal vitamin D levels in summer (40 ng/mL ± 17) and minimal levels in winter (30 ng/mL ± 14). During the pandemic, no seasonal variability was observed (summer 30 ng/mL ± 11 vs. winter 30 ng/mL ± 19).

Conclusions: The COVID-19 pandemic restrictions led to a significant decrease in vitamin D serum levels in children.

[Nutrimuscle-Conseils]

Bad Prognosis in Critical Ill Patients with COVID-19 during Short-Term ICU Stay Regarding Vitamin D Levels
by Lourdes Herrera-Quintana Nutrients 2021, 13(6), 1988;

Background and aims: Vitamin D inadequacy may be involved in the mechanisms of SARS-CoV-2 infection and in potential risk factors for disease propagation or control of coronavirus disease 2019 (COVID-19). This study assessed a short-term evolution of vitamin D status and its influence upon different clinical parameters in critically ill patients with COVID-19. Methods: A prospective analytical study in which 37 critically ill volunteers between 41 and 71 years of age with COVID-19 were evaluated at baseline and three days of intensive care unit (ICU) stay. 25-OH-D3 and 25-OH-D2 were analyzed by liquid chromatography–tandem mass spectrometry and total 25-OH-D levels were calculated as the sum of both. Results: All patients presented low 25-OH-D levels at baseline, decreasing total 25-OH-D (p = 0.011) mainly through 25-OH-D2 (p = 0.006) levels during ICU stay. 25-OH-D2 levels decreased a mean of 41.6% ± 89.6% versus 7.0% ± 23.4% for the 25-OH-D3 form during the ICU stay. Patients who did not need invasive mechanical ventilation presented higher levels of 25-OH-D2 at baseline and follow-up. Lower 25-OH-D and 25-OH-D3 levels were associated with higher D-dimer at baseline (p = 0.003; p = 0.001) and at follow up (p = 0.029), higher procalcitonin levels (p = 0.002; p = 0.018) at follow up, and lower percentage lymphocyte counts (p = 0.044; p = 0.040) during ICU stay.

Conclusions: Deficient vitamin D status in critical patients was established at the admission and further worsened after three days of stay. Lower vitamin D levels were related to key altered clinical and biochemical parameters on patients with SARS-CoV-2 infection. Given the different response of the 25-OH-D3 and 25-OH-D2 forms, it would be useful to monitor them on the evolution of the critically ill patient.